うつ病の責任脳回路の系統的同定とニューロン・グリア傷害の実像解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25293252
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 神庭 重信 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50195187)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 神経炎症 / 動物モデル / ニューロン・グリア相関

研究概要

lipopolysaccharide (LPS)を投与したBALB/c系統マウスにおいて、行動の経時的変化および脳内の組織化学的変化に関する検討を行なった。投与7日後に強制水泳試験で無動時間の延長が見られるという知見に加え、尾懸垂試験では、無動時間の延長がより明確に見られること、また投与後3日目から6日目まで抗うつ薬（セロトニン選択性取り込み阻害薬エスシタロプラム）を反復投与することにより、無動時間の延長が抑制できることが見出された。LPSを用いたうつ病の動物モデルは広く使用されているが、行動の変化を24時間程度ののちに評価するものが多く、また行動変化を抑制する薬剤は、LPSよりも前に投与されることが多い。今回われわれが得た知見により、今後はより妥当性の高い動物モデルを用いたうつ病研究が可能になると考えられる。形態学的研究のため、アストロサイト、オリゴデンドロサイトの標識物質、またFosBなどの免疫染色の条件も確立した。
LPS投与後の、脳内での組織化学的変化については、多数の部位に関する解析の結果、脳内の特定領域でミクログリアの活性化が遷延すること、活性化の時間経過は部位によってかなり異なることが明らかとなった（現在、報告の準備を行なっている）。この所見に対応する画像所見を得るため、オーバーハウザーMRIを用いた解析に着手した。
培養細胞系では、抗炎症効果を持つ可能性のある化合物が、ミクログリアの活性化を抑制する作用について評価を行い、その結果を動物モデルでも検証する準備を行なった。
画像研究では、九大病院精神科で治療を行なっているうつ病患者の、diffusion tensor imagingのデータ集積を開始した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

動物モデルの行動解析と組織化学、培養細胞、および画像解析と、予定したとおりの多角的な研究が行なえている。分子レベルの解析の準備については、予定より遅れている。

今後の研究の推進方策

当初の計画通り、開発したLPS投与によるうつ病動物モデルについて、多角的に研究を進める。組織学的には、ミクログリアの活性化が顕著であった部位において、ニューロンや他のグリアの構成物質に変化が見られるかどうかの検討を中心に行なう。また、薬剤投与による行動への影響と、組織化学的な変化との相関にも注目する。組織化学的変化の分布も考慮しながら、行動と相関して変化する分子の検索も試みる。さまざまな抗炎症物質が、動物モデルにおいて抗うつ様効果を発揮するかどうかを検討する。
培養細胞系では、動物モデルにおける組織化学的研究の結果も踏まえながら、動物モデルで生じている病態を追求する。臨床画像研究では、これに対応する臨床所見の検索を試みる。

次年度の研究費の使用計画

予定していた機器の購入を延期したため。
機器の購入を予定している。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic dissection of medial habenula-interpeduncular nucleus pathway function in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Sano Y, Vannoni E, Goto H, Suzuki H, Oba A, Kawasaki H, Kanba S, Lipp HP, Murphy NP, Wolfer DP, Itohara S
  • 雑誌名: Front Behav Neurosci 巻: Mar ページ: 12;7:17
  • DOI: 10.3389/fnbeh.2013.00017. eCollection 2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism for retardation of amyloid fibril formation by sugars in Vλ6 protein. (2013)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Abe Y, Ohkuri T, Mishima T, Monji A, Kanba S, Ueda T
  • 雑誌名: Protein Sci 巻: Apr;22(4) ページ: 467-74
  • DOI: 10.1002/pro.2228. Epub 2013 Feb 21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immuno-inflammatory, oxidative and nitrosative stress, and neuroprogressive pathways in the etiology, course and treatment of schizophrenia (2013)
  • 著者名/発表者名: Anderson G, Berk M, Dodd S, Bechter K, Altamura AC, Dell'osso B, Kanba S, Monji A, Fatemi SH, Buckley P, Debnath M, Das UN, Meyer U, Müller N, Kanchanatawan B, Maes M
  • 雑誌名: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 巻: Apr ページ: 5;42:1-4
  • DOI: 10.1016/j.pnpbp.2012.10.008. Epub 2012 Oct 18
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurotransmitters, psychotropic drugs and microglia: clinical implications for psychiatry. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato TA, Yamauchi Y, Horikawa H, Monji A, Mizoguchi Y, Seki Y, Hayakawa K, Utsumi H, Kanba S
  • 雑誌名: Curr Med Chem 巻: 20(3) ページ: 331-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] Are microglia minding us? Digging up the unconscious mind-brain relationship from a neuropsychoanalytic approach. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato TA, Kanba S
  • 雑誌名: Front Hum Neurosci 巻: Feb 4 ページ: 7:13
  • DOI: 10.3389/fnhum.2013.00013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic dissection of medial habenula-interpeduncular nucleus pathway function in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Sano Y, Vannoni E, Goto H, Suzuki H, Oba A, Kawasaki H, Kanba S, Lipp HP, Murphy NP, Wolfer DP, Itohara S
  • 雑誌名: Front Behav Neurosci 巻: Mar 12 ページ: 7:17
  • DOI: 10.3389/fnbeh.2013.00017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Missing and Possible Link between Neuroendocrine Factors, Neuropsychiatric Disorders, and Microglia (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato TA, Hayakawa K, Monji A, Kanba S
  • 雑誌名: Front Integr Neurosci 巻: Jul 15 ページ: 7:53
  • DOI: 10.3389/fnint.2013.00053
  • 査読あり
• [学会発表] Prolonged activation of microglia induced by systemic lipopolysaccharide administration in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohashi A, Motomura K, Yanagida S, Hiraoka K, Kanba S. June 27, 2013, Kyoto, Japan.
  • 学会等名: 12th World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 20130627-20130627
• [学会発表] Neuronal correlates of antidepressant effect in the forced swim test in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yanagida S, Motomura K, Ohashi A, Hiraoka K, Kanba S.
  • 学会等名: 12th World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 20130625-20130625