多系統萎縮症における認知機能障害の責任病巣：臨床病理学的検討

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25430048
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 他田 真理 新潟大学, 脳研究所, 助教 (30646394)
• 研究分担者: 下畑 享良 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (60361911) ; 西澤 正豊 新潟大学, 脳研究所, 教授 (80198457) ; 高橋 均 新潟大学, 脳研究所, 教授 (90206839)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 臨床研究 / 病理学的解析

研究概要

解剖学的に、多系統萎縮症における主要変性部位の一つである線条体と大脳皮質がループ回路を形成していることに着目し、多系統萎縮症において、大脳皮質ー基底核ループ回路の変性が認知機能障害の発症に関与している可能性を考え、研究を進めた。
平成25年度は、交付申請書に記載した通り、多系統萎縮症の前頭前野および吻側線条体における神経細胞脱落の病理学的解析を進めた。その結果、症例間で前頭前野における神経細胞脱落の程度に幅広い程度の差があることがわかった。また、線条体においては、神経細胞脱落が多系統萎縮症において変性がほぼ必発である尾側外側に限局している症例から、広く吻側に及んでいる症例まで様々であることも確認できた。神経細胞のマーカーとして、ニューロフィラメントに加えて、カルビンジンで標識したことにより、基底核において大脳皮質ー基底核ループに属する、投射ニューロンである中型神経細胞が脱落していることも指摘し得た。さらに、αーシヌクレインに対する免疫組織化学により、神経細胞やオリゴデンドロサイト内の陽性構造物の出現頻度が神経細胞脱落に相関している傾向も明らかになってきた。一方、解析対象となっている剖検例の生前の臨床病歴は多項目にわたり、症状、所見の有無および時間軸に沿った経過をまとめることができた。頭部MRI画像上の基底核のvolume変化についても検討中である。
以上より、多系統萎縮症において、大脳皮質、基底核のいづれにも幅広い変性の程度の差があることが明らかとなり、大脳皮質ー基底核ループに沿った変性の進行が推測された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

交付申請書に記載した通り、多系統萎縮症の前頭前野および吻側線条体における神経細胞脱落の評価を進めた。その結果、想定した様に、症例間で前頭前野における神経細胞脱落の程度に幅広い程度の差があることがわかった。また、線条体においては、神経細胞脱落が多系統萎縮症において変性がほぼ必発である尾側外側に限局している症例から、広く吻側に及んでいる症例があることも確認できた。神経細胞のマーカーとしてニューロフィラメントに加え、カルビンジンで標識したことにより、大脳皮質ー基底核ループに属する、投射ニューロンである中型神経細胞が脱落していることも指摘し得た。さらに、αーシヌクレインに対する免疫組織化学により、神経細胞やオリゴデンドロサイト内の陽性構造物の出現頻度が神経細胞脱落に相関している可能性が推察できている状況である。一方、解析対象となっている剖検例の生前の臨床病歴は多項目にわたり、症状、所見の有無および時間軸に沿ってまとめることができた。頭部MRI画像上の基底核のvolume変化についても検討中である。以上より、平成25年度は概ね交付申請書の通り進展していると考える。

今後の研究の推進方策

交付申請書の26年度以降の計画に沿って、大脳皮質変性と基底核変性の相関について、それぞれの部位における神経細胞脱落とαーシヌクレイン陽性構造物の出現頻度の関連について、大脳皮質ー基底核ループ回路に含まれる淡蒼球、黒質、視床核部位の変性について、そして、各所における前、後シナプスや突起、軸索等の微細構造の変化について病理学的解析を進めて行く。また、病歴上の認知機能障害の程度と、各部位の病理学的変化の関連についても検討を進める。さらに前方視的に高次機能検査およびMRI画像データの集積を継続し、画像データからも、大脳皮質や基底核のボリューム低下と認知機能障害の関連性を見い出したい。以上の手順で最終的には、多系統萎縮症における認知機能障害が大脳皮質ー基底核ループの変性に大きく依存していることを明らかにして行きたい。

次年度の研究費の使用計画

計画遂行に当たり要した、病理学的解析に用いる抗体や試薬、標本作製に使用するガラス製品等の消耗品の物品費が当初の見積もりよりも若干低く留まったためである。
今年度行った病理学的解析、臨床情報解析を継続、要約していくために使用する（主に消耗品のための物品費）。また、交付申請書の計画のとおり、研究成果を報告して行くための旅費にも一部使用する。

研究成果

• [雑誌論文] Haploinsufficiency of CSF-1R and clinicopathologic characterization in patients with HDLS. (2014)
  • 著者名/発表者名: Konno T, Tada M, Tada M, Koyama A, Nozaki H, Harigaya Y, Nishimiya J, Matsunaga A, Yoshikura N, Ishihara K, Arakawa M, Isami A, Okazaki K, Yokoo H, Itoh K, Yoneda M, Kawamura M, Inuzuka T, Takahashi H, Nishizawa M, Onodera O, Kakita A, Ikeuchi T.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 82 ページ: 139-48
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000000046.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathology and sensitivity of current clinical criteria in corticobasal syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ouchi H, Toyoshima Y, Tada M, Oyake M, Aida I, Tomita I, Satoh A, Tsujihata M, Takahashi H, Nishizawa M, Shimohata T.
  • 雑誌名: Mov Disord 巻: 29 ページ: 238-44
  • DOI: 10.1002/mds.25746.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early clinical features of patients with progressive supranuclear palsy with predominant cerebellar ataxia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa M, Tada M, Onodera O, Takahashi H, Nishizawa M, Shimohata T.
  • 雑誌名: Parkinsonism Relat Disord 巻: 19 ページ: 1149-51
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2013.07.019.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progressive myoclonus epilepsy: extraneuronal brown pigment deposition and system neurodegeneration in the brains of Japanese patients with novel SCARB2 mutations. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fu YJ, Aida I, Tada M, Tada M, Toyoshima Y, Takeda S, Nakajima T, Naito H, Nishizawa M, Onodera O, Kakita A, Takahashi H.
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiol 巻: epub ahead of print ページ: -
  • DOI: 10.1111/nan.12057.
  • 査読あり
• [学会発表] 神経軸索スフェロイドを伴う白質脳症HDLS：Microgliaの組織学的解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 他田真理，今野卓哉，他田正義，岡崎健一，荒川武蔵，横尾英明，伊東恭子，吉倉延亮，豊島靖子，小野寺理，西澤正豊，池内健, 高橋均，柿田明美
  • 学会等名: 第５４回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 20130529-20130601
• [学会発表] 神経軸索スフェロイドを伴う白質脳症HDLS：Microgliaの組織学的解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 他田真理，今野卓哉，他田正義，岡崎健一，荒川武蔵，横尾英明，伊東恭子，吉倉延亮，豊島靖子，小野寺理，西澤正豊，池内健, 高橋均，柿田明美
  • 学会等名: 第５４回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: タワーホール船堀
  • 年月日: 20130424-20130426