研究課題
ヘルパーT細胞分化のマスター転写因子としてThPOKが同定された。ThPOKはZinc fingerを持つ転写因子で、Zinc fingerに変異があるマウスならびにThPOKを欠損するマウスはヘルパーT細胞を有さないことから、ヘルパーT細胞分化に必須であることが知られている。さらに、ThPOKを欠損するMHC class II 拘束性ヘルパーT細胞様細胞では機能が著しく低下することから、ThPOKがヘルパーT細胞機能発揮に重要な役割を果たしている。しかしながら、ThPOKの標的遺伝子は未だ不明である。ThPOK転写因子の標的遺伝子探索を行い、候補遺伝子の中でヘルパーT細胞では発現が認められず、しかし、細胞障害性T細胞で発現が見られ、さらにThPOK欠損T細胞でも発現が見られる遺伝子に注目し、これら候補遺伝子の中でCxxc5遺伝子を選んだ。T細胞特異的にCxxc5を発現するTransgenic Mousを作成し、ヘルパーT細胞特異的に発現するCD40Lの発現を調べたところ、その発現誘導は認められなかった。その発現抑制機序を調べたところ、CD40L遺伝子のプロモーター領域におけるhisotne H3 lysine 9のメチル化が起きていた。さらに、Cxxc5がhistone methyltransferaseであるSuv39h1と結合することを見出した。一方、Cxxc5欠損マウスの細胞障害性T細胞のCD40Lが発現誘導されるか検討したところ、CD40Lの発現誘導は見られなかった。細胞障害性T細胞のCD40L遺伝子のプロモーター領域のDNAならびにhisotneのメチル化を調べたところ、CpG DNA、histone H3 lysine 9, 27ならびにhistone H4 lysine 20のメチル化されていた。それらのメチル化の内、histone H3 lysine 9およびhistone H4 lysine 20のメチル化はThPOKによって低下したが、CpG DNAならびにhistone H3 lysine 27はThPOK抵抗性であることが明らかになった。
1: 当初の計画以上に進展している
本研究はThPOK標的遺伝子の探索、ならびにその標的遺伝子の機能解析を目的としている。ThPOK標的遺伝子のCxxc5がSuv39h1と結合し、hisotne H3 lysine 9のメチル化を誘導し、CD40Lの発現を抑制する、機序を明らかにしたことから、計画以上に進展していると考えられる。
本研究をまとめ、論文投稿をした。今後、査読者のreviseに対応する実験を行う予定である。
論文の英文校正費として用意していたが、26年度内に終了せず、27年度に終了したことから、繰り越すことになった。
英文校正費として使用する予定。
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J Leukoc Biol.
巻: 97 ページ: 635-644
10.1189/jlb.1HI1113-597RR
