膵星細胞を介したマトリックス・リモデリングによる膵癌治療の新展開

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25462117
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 宮坂 義浩 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40507795)
• 研究分担者: 田中 雅夫 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30163570) [辞退] ; 仲田 興平 九州大学, 大学病院, 特別教員 (30419569)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 膵癌 / 膵星細胞 / 細胞外マトリックス / 線維構築

研究実績の概要

我々は、ヒト膵癌切除組織より樹立した膵星細胞から三次元細胞外マトリックスを作成することに成功した。三次元細胞外マトリックスは、フィブロネクチンやⅠ型コラーゲンを豊富に有し、通常ディッシュ上での培養と比較して、癌細胞の上皮間葉転換を促進することが判明した。また、その線維配列は、作成する際の細胞数が多いほど平行な線維の割合が増加し、平行な線維の割合が多いほど、三次元マトリックス上での癌細胞の運動は線維方向に沿って直線的に増加することが判明した。
膵星細胞が低酸素下で液性因子を介して腫瘍進展促進性の挙動を示すことから、膵星細胞が作成する細胞外マトリックスの質的特徴に影響と与える因子として低酸素に注目した。低酸素下で膵星細胞から三次元細胞外マトリックスを作成したところ、通常酸素時と比較して、有意に平行な線維の割合は増加した。
低酸素下および通常酸素下で培養星細胞のマイクロアレイ解析を行い、低酸素下で発現が増大するマトリックスリモデリング遺伝子としてPLOD2(procollagen-lysine, 2-oxoglutrarate 5 dioxygenase 2)を同定した。PLOD2は間質においては正常膵組織より膵癌切除組織で発現が強く、膵星細胞のPLOD2mRNAの発現は、正常線維牙細胞や、膵癌細胞株より高く、低酸素下で増加した。RNA干渉によるPLOD2の抑制膵星細胞により作成したマトリックス線維の平衡性は低酸素下で減弱した。
膵癌浸潤能増強の機序の一つとして、癌間質リモデリングによる易浸潤性の微小環境形成がある。低酸素下による癌間質リモデリング遺伝子として膵星細胞のPLOD2が同定でき、PLOD2を標的とすることで膵癌の浸潤抑制が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Hypoxic stellate cells of pancreatic cancer stroma regulate extracellular matrix fiber organization and cancer cell motility (2016)
  • 著者名/発表者名: Sada M, Ohuchida K, Horioka K, Okumura T, Moriyama T, Miyasaka Y, Ohtsuka T, Mizumoto K, Oda Y, Nakamura M
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 372 ページ: 210-218
  • DOI: doi: 10.1016/j.canlet.2016.01.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of microRNA-5100 decreases the aggressive phenotype of pancreatic cancer cells by targeting PODXL. (2016)
  • 著者名/発表者名: Chijiiwa Y, Moriyama T, Ohuchida K, Nabae T, Ohtsuka T, Miyasaka Y, Fujita H, Maeyama R, Manabe T, Abe A, Mizuuchi Y, Oda Y, Mizumoto K, Nakamura M
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 48 ページ: 1688-1700
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3389
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TM4SF1 as a prognostic marker of pancreatic ductal adenocarcinoma is involved in migration and invasion of cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Zheng B, Ohuchida K, Cui L, Zhao M, Shindo K, Fujiwara K, Manabe T, Torata N, Moriyama T, Miyasaka Y, Ohtsuka T, Takahata S, Mizumoto K, Oda Y, Tanaka M
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 47 ページ: 490-498
  • DOI: 10.3892/ijo.2015.3022
  • 査読あり
• [学会発表] Pancreatic Stellate Cells Lead and Promote the Local Invasion of Cancer Cells, by Physically Remodeling the Extracellular Matrix with Collagen Fiber Alignment in Pancreatic Cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Koikawa K, Ohuchida K, Sada M, Abe T, Endo S, Horioka K, Moriyama T, Miyasaka Y, Ohtsuka T, Ohuchida R, Ueki T, Nagai E, Mizumoto K, Nakamura M
  • 学会等名: American Pancreatic Association 46th Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego(USA)
  • 年月日: 2015-11-04 – 2015-11-07
  • 国際学会
• [学会発表] 低酸素環境下膵星細胞はPLOD2誘導性間質リモデリングによって膵癌の浸潤を促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐田政史、大内田研宙、奥村隆志、千々岩芳朗、吉田真樹、田中友晴、堀岡宏平、鄭彪、水内祐介、藤原謙次、森山大樹、宮坂義浩、大塚隆生、高畑俊一、小田義直、水元一博、田中雅夫
  • 学会等名: 第115回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2015-04-16 – 2015-04-18
• [学会発表] 膵癌細胞は腹膜中皮細胞と相互作用により腹膜播種を促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 阿部俊也、大内田研宙、遠藤翔、肥川和寛、吉田真樹、千々岩芳朗、奥村隆志、田中友晴、佐田政史、堀岡宏平、藤原謙次、森山大樹、宮坂義浩、大塚隆生、高畑俊一、水元一博、田中雅夫
  • 学会等名: 第115回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2015-04-16 – 2015-04-18