脊椎椎間板変性制御の病態解明および治療法の確立

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25462289
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 関 庄二 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 助教 (00432112)
• 研究分担者: 川口 善治 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 准教授 (00262527) ; 元村 拓 富山大学, 大学病院, 助教 (50640827)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 脊椎脊髄病学 / AP-1阻害剤 / 腰椎椎間板 / 椎間板穿刺モデル

研究実績の概要

背景：IL-1は、転写因子AP-1を介して椎間板を分解するMMP3,MMP13やADAMTS4,5の発現を上昇させるため、椎間板を分解する。それを抑制する因子として、我々の研究協力者が作成した低分子化合物であるAP-1阻害剤を用いて、in vitroの系で椎間板変性抑制を試みる。このAP-1候補薬(T5224)はヒトへの投与も可能であり、研究協力者である九州大学別府病院の塩澤俊一教授より既に供与されている(Nature Biotech 26;817, 2008)。
目的：臨床応用を目指してこの候補薬（AP-1阻害剤）をマウスに経口投与させ、椎間板穿刺モデルを用いて、椎間板変性抑制が実際に可能かどうかを検討することである。
方法：C57BL/6マウス12匹の尾椎に針を刺し、椎間板穿刺モデルを作成する。AP-1阻害薬(T5224)をマウスに経口投与し、実際に椎間板変性が起きるかどうかを単純X線, MRI, Safranin-O 染色で偽薬経口投与群と比較して組織学的に比較検討を行う。
結果：X線像では、4週投与ラットにおいて2群間に差を認めなかったが、8週投与ラットにおいてはT5224投与群のほうがプラセボ群に比べて椎間板高減少が有意に抑制された。MRI T2mappingにおいて、4週投与では、貫通で差を認めず、半分穿刺でプラセボ群に比べT5224群では有意にT2値が高かった。また8週投与では、半分穿刺、貫通のどちらも偽薬群に比べT5224群で有意にT2値が高かった。
考察：今回の結果からAP-1 阻害剤は非常に有用であると考えられる。今後結果の再現性の確認およびSafranin-O 染色での組織学的検索を行っていく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical significance of high intramedullary signal on T2-weighted cervical flexion-extension magnetic resonance imaging in cervical myelopathy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Seki S, Kawaguchi Y, Nakano M, Yasuda T, Hori T, Noguchi K, Kimura T.
  • 雑誌名: J Orthop Sci. 巻: 20 ページ: 973-977
  • DOI: 10.1007/s00776-015-0757-x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circumferential Spinal Cord Decompression through a Single Posterior Approach with Microendoscopy for Thoracic and Thoracolumbar Ossification of the Posterior Longitudinal Ligament. (2015)
  • 著者名/発表者名: Seki S, Mine H, Kawaguchi Y, Makino H, Kimura T.
  • 雑誌名: Asian Spine J. 巻: 9 ページ: 605-611
  • DOI: 10.4184/asj.2015.9.4.605.
  • 査読あり
• [雑誌論文] PCSK5 mutation in a patient with the VACTERL association. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Kikugawa S, Seki S, Takahata M, Iwasaki N, Terai H, Matsubara M, Fujioka F, Inagaki H, Kobayashi T, Kimura T, Kurahashi H, Kato H.
  • 雑誌名: BMC Res Notes. 巻: 8 ページ: 228
  • DOI: 10.1186/s13104-015-1166-0.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of the Alarm Criteria for Transcranial Electrical Stimulation Muscle Evoked Potential in Spinal Deformity Surgery：Multi-institution Survey by the Spinal Cord Monitoring Committee of the Japanese Society for Spine Surgery and Related Research (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Matsuyama Y, Kobayashi S, Nagahama K, Tadokoro N, Wada K, Muramoto A, Iwasaki H, Kanchiku T, Seki S, Hirao Y, Mizota A, Ando M, Yamamoto N, Kawabata S, Takahashi M, Ito Z, Fujiwara Y, Kida K, Tani T, Ohta R, Saito T, Satomi T, Shinomiya K.
  • 雑誌名: J. Spine Res. 巻: 6 ページ: 1354-1362
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monoparesis of upper extremity due to ipsilateral upper cervical cord compression: report of two cases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi Y, Yasuda T, Seki S, Hori T, Nakano M, Kimura T.
  • 雑誌名: J Orthop Sci. 巻: 20 ページ: 939-942
  • DOI: 10.1007/s00776-014-0588-1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mead acid (20:3n-9) and n-3 polyunsaturated fatty acids are not associated with risk of posterior longitudinal ligament ossification: results of a case-control study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hamazaki K, Kawaguchi Y, Nakano M, Yasuda T, Seki S, Hori T, Hamazaki T, Kimura T.
  • 雑誌名: Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 巻: 96 ページ: 31-36
  • DOI: 10.1016/j.plefa.2015.01.003.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 成人脊柱変形に対する術前後テリパラチド投与の有用性について (2015)
  • 著者名/発表者名: 関 庄二, 川口善治, 中野正人, 安田剛敏, 平野典和, 木村友厚
  • 雑誌名: 中部整災誌 巻: 58 ページ: 477-478
• [学会発表] 腰椎内視鏡下手術における手術高位の関節温存率の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 二川隼人，関 庄二、徳永綾乃，伊藤芳章, 木村友厚, 平野典和
  • 学会等名: 第26回北陸脊椎脊髄外科研究会
  • 発表場所: パレブラン高志会館(富山市)
  • 年月日: 2015-12-05
• [学会発表] 変性側弯症を伴った腰部脊柱管狭窄症に対するOLIFと経皮的椎弓根スクリューを用いた矯正と間接的除圧の成績 (2015)
  • 著者名/発表者名: 関 庄二, 川口善治, 安田剛敏, 鈴木賀代, 渡邉健太, 牧野紘士，金森昌彦, 木村友厚
  • 学会等名: 第26回北陸脊椎脊髄外科研究会
  • 発表場所: パレブラン高志会館(富山市)
  • 年月日: 2015-12-05
• [学会発表] 特発性側弯症患者の後方矯正固定術におけるPonte osteotomyの意義について‐術中uni-planar screwを用いたデバイスでの測定－ (2015)
  • 著者名/発表者名: 関 庄二, 川口善治, 中野正人, 安田剛敏, 牧野紘士，木村友厚
  • 学会等名: 第26回北陸脊椎脊髄外科研究会
  • 発表場所: パレブラン高志会館(富山市)
  • 年月日: 2015-12-05
• [学会発表] 富山県におけるscoliometer を用いた検診での現状と問題点 (2015)
  • 著者名/発表者名: 亀井克彦, 関 庄二, 川口善治, 安田剛敏, 牧野紘士, 中野正人, 木村友厚
  • 学会等名: 第49回日本側弯症学会学術集会
  • 発表場所: りゅーとぴあ 新潟市民芸術文化会館（新潟市）
  • 年月日: 2015-11-05 – 2015-11-07
• [学会発表] 脊椎変形疾患における椎間板および黄色靭帯内のAGEs–AGEsは脊椎変形に関与するか． (2015)
  • 著者名/発表者名: 牧野紘士，川口善治，斎藤 充，関 庄二，安田剛敏，鈴木賀代，渡邉健太，木田吉城，丸毛啓史，木村友厚．
  • 学会等名: 第30回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 富山国際会議場、富山市民プラザ(富山市)
  • 年月日: 2015-10-22 – 2015-10-23
• [学会発表] 変形性関節症性変化におけるSik3の役割． (2015)
  • 著者名/発表者名: 箭原康人，木村友厚，妻木範行．
  • 学会等名: 第30回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 富山国際会議場、富山市民プラザ(富山市)
  • 年月日: 2015-10-22 – 2015-10-23
• [学会発表] 選択的c-Fos/AP-1阻害薬によるマウスの椎間板変性抑制効果． (2015)
  • 著者名/発表者名: 箭原康人，関 庄二，牧野紘士，塩沢俊一，妻木範行，木村友厚．
  • 学会等名: 第30回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 富山国際会議場、富山市民プラザ(富山市)
  • 年月日: 2015-10-22 – 2015-10-23
• [学会発表] ラット椎間板穿刺モデルを用いたc-Fos/A阻害薬の椎間板変形抑制効果． (2015)
  • 著者名/発表者名: 牧野紘士，関 庄二，元村 拓，箭原康人，野上真紀子，渡邉健太，塩沢俊一，木村友厚．
  • 学会等名: 第30回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 富山国際会議場、富山市民プラザ(富山市)
  • 年月日: 2015-10-22 – 2015-10-23
• [学会発表] Teriparatide versus bisphosphonates following surgery for adult spinal deformity in patients with osteoporosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Shoji Seki,Yoshiharu Kawaguchi, Masato Nakano, Taketoshi Yasuda, Hiroto Makino, Kayo Suzuki, and Tomoatsu Kimura
  • 学会等名: SRS 50th Annual Meeting ＆ Course
  • 発表場所: Hilton Minneapolis (アメリカ）
  • 年月日: 2015-09-30 – 2015-10-03
  • 国際学会
• [学会発表] パーキンソン病に伴う腰椎変性側弯症に対して前後合併固定術後、隣接椎間障害を来した1例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 亀井克彦, 関 庄二, 川口善治, 安田剛敏, 鈴木賀代, 渡邉健太, 牧野紘士, 木村友厚
  • 学会等名: 第200回北陸整形外科集談会
  • 発表場所: 金沢大学（金沢市）
  • 年月日: 2015-09-13
• [学会発表] A dissociated effect after Ponte release for periapical segmental vertebral rotation in adolescent idiopathic scoliosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Shoji Seki, Yoshiharu Kawaguchi, Hiroto Makino, Tomoatsu Kimura
  • 学会等名: IMAST 2015
  • 発表場所: KUALALUMPUR CONVENTION CENTER（マレーシア）
  • 年月日: 2015-07-08 – 2015-07-11
  • 国際学会
• [学会発表] 成人脊柱変形に対する術前後テリパラチド投与の有用性について． (2015)
  • 著者名/発表者名: 関 庄二, 川口善治, 中野正人, 安田剛敏, 鈴木賀代, 渡邊健太, 牧野紘士, 平野典和, 木村友厚
  • 学会等名: 第88回日本整形外科学会学術総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸市）
  • 年月日: 2015-05-22 – 2015-05-25
• [学会発表] 特発性側弯症患者に対するDVRの意義について－術中CTによる椎体回旋改善度の測定から－． (2015)
  • 著者名/発表者名: 関 庄二, 川口善治, 中野正人, 安田剛敏, 鈴木賀代, 渡邊健太, 牧野紘士, 木村友厚
  • 学会等名: 第87回日本整形外科学会学術総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸市）
  • 年月日: 2015-05-22 – 2015-05-25
• [学会発表] 側彎症手術における脊髄モニタリングのアラームポイントの検討－日本脊椎脊髄病学会－ 脊髄モニタリング委員会多施設研究の結果から－． (2015)
  • 著者名/発表者名: 山田 圭、小林 祥、関 庄二、田所伸朗、和田簡一郎、村本明生、岩崎 博、寒竹 司、平尾雄二郎、溝田敦子、安藤宗治、太田 亮、松山幸弘
  • 学会等名: 第44 回日本脊椎脊髄病学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡市）
  • 年月日: 2015-04-16 – 2015-04-18