造血幹細胞の未分化性を維持する人工骨髄微小環境の構築

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25713037
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山崎 聡 東京大学, 医科学研究所, 助教 (50625580)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 造血幹細胞 / 骨髄ニッチ

研究実績の概要

本研究は人工骨髄微小環境を構築するという目的を達するために、生体内の骨髄環境をマウスおよびヒトにおいて詳細に解析を行ってきた。その詳細な解析から骨髄微小環境に存在する造血幹細胞を生体外で維持できるのではないかという仮説がある。現在までに、申請者は生体内の骨髄環境を理解することでマウスの生体内においてiPS細胞からの造血幹細胞誘導に成功している (2013. Mol Ther).また、骨髄微小環境と造血幹細胞は生体内の概日時計に依存しない仕組みで細胞周期を制御していることも報告している (2014 JNR).さらには、マウスだけではなくヒト造血幹細胞や骨髄微小環境における基礎的な研究を行ってきた（2015 Exp Hematol, 2015 Kimura).
これらの報告は全て人工骨髄を構築するために行ってきた研究成果の副産物ではあるものの、とても重要な論文となっている。今後においても幹となる研究に取り組みつつ、副産物研究も産んでいくことにする。
また、申請者は工学系研究者と共同研究を行っており、様々なバイオマテリアルを構築する手技を学んだ。具体的には細胞を１つ目的の位置に配置すること、細胞を接着させる足場を平面ではなく様々な構造により培養させることなどを構築している。また、骨はチタニウムと接着することから人工の骨髄を作成する足場をチタニウムにより作成しており、現在はチタニウムにおける３Ｄプリンターを用いて作成を試みている。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

本研究に関して2年が経過したが、当初の計画の半分以上は達成したといえる。
まず、３次元イメージングにおける骨髄微小環境の解析は透明化技術とシートレーザー顕微鏡の組み合わせにより
迅速かつ容易に解析が可能になった。また、人工骨髄となるマテリアルに関してはすでに３Ｄプリンターを用いることにより完成している。残りの研究に関しては現在進行中のであり、次年度には結果が詳細になると考えてる。

今後の研究の推進方策

今後の研究は、現在作製中のRCAS/TVAマウスの解析を最優先することにする。理由としては、当マウスを用いることで造血幹細胞が骨髄中のどの場所に存在しているかを特定する鍵となることからである。また、当マスウは生体内において造血幹細胞特異的にウイルスを感染させ遺伝子を導入することが可能であることから、マスウはもちろん、人工骨髄においてもツールとして有用なシステムである。
また、人工骨髄構築としては、工学研究者と共に行っており、引き続きそれを継続する。

研究成果

• [雑誌論文] Effective treatment against severe graft-versus-host disease with allele-specific anti-HLA monoclonal antibody in a humanized mouse model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi Y, Yamazaki S, Napier SC, Usui J, Ota Y, Takahashi S, Watanabe N, Nakauchi H.
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 43 ページ: 79-88
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2014.10.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impaired hematopoietic differentiation of RUNX1-mutated induced pluripotent stem cells derived from FPD/AML patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakurai M, Kunimoto H, Watanabe N, Fukuchi Y, Yuasa S, Yamazaki S, Nishimura T, Sadahira K, Fukuda K, Okano H, Nakauchi H, Morita Y, Matsumura I, Kudo K, Ito E, Ebihara Y, Tsuji K, Harada Y, Harada H, Okamoto S, Nakajima H.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 28 ページ: 2344-2354
  • DOI: 10.1038/leu.2014.136
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bone marrow Schwann cells induce hematopoietic stem cell hibernation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Nakauchi H.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 99 ページ: 695-698
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1588-9.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A melanocyte--melanoma precursor niche in sweat glands of volar skin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okamoto N, Aoto T, Uhara H, Yamazaki S, Akutsu H, Umezawa A, Nakauchi H, Miyachi Y, Saida T, Nishimura EK.
  • 雑誌名: Pigment Cell Melanoma Res 巻: 27 ページ: 1039-1350
  • DOI: 10.1111/pcmr.12297
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gene targeting study reveals unexpected expression of brain-expressed X-linked 2 in endocrine and tissue stem/progenitor cells in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Yamazaki S, Yamamoto R, Tajima Y, Yanagida A, Kobayashi T, Kato-Itoh M, Kakuta S, Iwakura Y, Nakauchi H, Kamiya A.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 24 ページ: 29892-298911
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.580084
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Down syndrome-associated haematopoiesis abnormalities created by chromosome transfer and genome editing technologies. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Y, Yakura Y, Abe S, Osaki M, Kajitani N, Kazuki K, Takehara S, Honma K, Suemori H, Yamazaki S, Sakuma T, Toki T, Shimizu R, Nakauchi H, Yamamoto T, Oshimura M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 27 ページ: 89
  • DOI: 10.1038/srep06136.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Generation of mouse functional oocytes in rat by xeno-ectopic transplantation of primordial germ cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayama T, Yamaguchi T, Kato-Itoh M, Hamanaka S, Kawarai M, Sanbo M, Tamura C, Lee YS, Yanagida A, Murayama H, Mizuno N, Umino A, Sato H, Yamazaki S, Masaki H, Kobayashi T, Hirabayashi M, Nakauchi H.
  • 雑誌名: Biol Reprod. 巻: 91 ページ: 6136
  • DOI: 10.1095/biolreprod.114.121640
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Generation of recombination activating gene-1-deficient neonatal piglets: a model of T and B cell deficient severe combined immune deficiency. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Sendai Y, Yamazaki S, Seki-Soma M, Hirose K, Watanabe M, Fukawa K, Nakauchi H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e113833
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0113833
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり