血族婚のあるパーキンソン病における新規原因遺伝子探索

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25860725
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 李 元哲 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40549292)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: パーキンソン病 / オート接合性マッピング / 血族婚 / 劣性遺伝性PD

研究実績の概要

パーキンソン病(PD)の多くは孤発性(SPD)であるが、その 5-10%に家族性パーキンソン病(FPD)が存在する。本研究は既知の原因遺伝子変異を認めない FPD から血族婚のある家系を選出し、オート接合性マッピングと次世代シークエンサーによる全エクソン配列解析を組み合わせ、新規遺伝子座及び新規原因遺伝子同定を目指す。本年度は対象家系4家系8症例について、次世代シークエンサーを用いて全エクソン配列解析を実施し、見出した合計25種類の候補遺伝子変異について検証を行った。１） 健常者100人において候補遺伝子変異と同じ変異は見られず、単なる遺伝子多型であることが排除された。２）FPD症例300例において候補遺伝子解析をおこなった。しかし新たに変異を認める家系は見られなかった。現在、さらに解析症例を増やし候補遺伝子変異の検証を行っている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画のうち、26年度予定分が達成できた。
1) 4家系8症例において見出した合計25種類の候補遺伝子変異を健常者100人において検証を行った結果、単なる遺伝子多型であることが排除された。
2) 3000 例のパーキンソン病 DNA バンクから臨床症状および遺伝形式から解析対象を絞り込み、FPD 300症例において候補遺伝子解析を行った。
3) 新たな家系の発掘: 本年度に300例のPD症例を新たに収集し関連遺伝子解析を行った。そのうち、既知の原因遺伝子変異を認めないFPDから本研究の解析候補となる２家系を新たに見出した。
よって、本研究はおおむね順調に進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

1) FPD症例300例において候補遺伝子解析をおこなったが新たに変異を認める家系は見られなかったので、原因遺伝子変異が希であることが考えられる。よって、さらに解析対象を増やし、候補遺伝子変異の検証と行う。

2) 新たに発掘された2家系についてSNP arrayを用いてゲノムワイドジエノタイピングを行い、オート接合性マッピングにより候補遺伝子領域を絞り込む。さらに、次世代シークエンサーを用いてゲノム解析を行い、新規PD原因遺伝子単離を目指す。

次年度使用額が生じた理由

さらに解析対象を増やし、候補遺伝子変異の検証を行うため。

次年度使用額の使用計画

研究に必要な遺伝子解析用試薬(PCR用試薬、シークエンス用試薬)、プラスチック消耗品などの購入費用。

研究成果

• [雑誌論文] CHCHD2 mutations in autosomal dominant late-onset Parkinson's disease: a genome-wide linkage and sequencing study (2015)
  • 著者名/発表者名: Funayama M, Ohe K, Amo T, Furuya N, Yamaguchi J, Saiki S, Li Y, Ogaki K, Ando M, Yoshino H, Tomiyama H, Nishioka K, Hasegawa K, Saiki H, Satake W, Mogushi K, Sasaki R, Kokubo Y, Kuzuhara S, Toda T, Mizuno Y, Uchiyama Y, Ohno K, Hattori N.
  • 雑誌名: Lancet neurology 巻: 14 ページ: 274 - 282
  • DOI: 10.1016/S1474-4422(14)70266-2.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High frequency of beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN) among patients with intellectual disability and young-onset parkinsonism (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishioka K, Oyama G, Yoshino H, Li Y, Matsushima T, Takeuchi C, Mochizuki Y, Mori-Yoshimura M, Murata M, Yamasita C, Nakamura N, Konishi Y, Ohi K, Ichikawa K, Terada T, Obi T, Funayama M, Saiki S, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurobiology of aging 巻: 36 ページ: 2004.e9 - 15
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.01.020.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] P150glued-associated disorders are caused by activation of intrinsic apoptotic pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K, Saiki S, Furuya N, Yamada D, Imamichi Y, Li Y, Kawajiri S, Sasaki H, Koike M, Tsuboi Y, Hattori N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e94645
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0094645.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] EIF4G1 gene mutations are not a common cause of Parkinson's disease in the Japanese population (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishioka K, Funayama M, Vilarino-Guell C, Ogaki K, Li Y, Sasaki R, Kokubo Y, Kuzuhara S, Kachergus JM, Cobb SA, Takahashi H, Mizuno Y, Farrer MJ, Ross OA, Hattori N.
  • 雑誌名: Parkinsonism Relat Disord. 巻: 20 ページ: 659 - 661
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2014.03.004
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The evaluation of polyglutamine repeats in autosomal dominant Parkinson's disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita C, Tomiyama H, Funayama M, Inamizu S, Ando M, Li Y, Yoshino H, Araki T, Ichikawa T, Ehara Y, Ishikawa K, Mizusawa H, and Hattori N.
  • 雑誌名: Neurobiology of aging 巻: 35 ページ: 1779.e17 - 21
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.01.022
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinicogenetic study of GBA mutations in patients with familial Parkinson's disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Li Y, Sekine T, Funayama M, Li L, Yoshino H, Nishioka K, Tomiyama H, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurobiology of aging 巻: 35 ページ: 935.e3 - 8
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2013.09.019
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] GBA遺伝子変異を伴う家族性パーキンソン病の臨床遺伝学的検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 李元哲
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-21