| 研究実績の概要 |
近年、うつ病患者の死後脳において線維芽細胞増殖因子（Fibroblast growth factor；FGF）リガンドとFGF受容体が低下し、抗うつ薬治療により回復したとの報告がなされたことから、抗うつ薬の治療効果とFGF受容体シグナル伝達系との関連が注目されている。本研究は、現在臨床で使用されている抗うつ薬の新たなターゲットとして、アストログリア細胞におけるFGF受容体シグナル伝達系に着目し、抗うつ薬によるFGF受容体シグナル伝達系の活性化がいかにして制御されるか、および抗うつ薬処置によるFGFリガンド(FGF2)の発現メカニズムを明らかとすることを目的として行った。本年度は以下のような成果を得た。
１、アストログリア細胞（ラット大脳皮質初代培養アストロサイト、ラットアストログリア由来C6細胞）において、三環系抗うつ薬アミトリプチリン処置によるFGF受容体シグナル伝達系の活性化をウエスタン法により検出した。Gタンパクサブタイプ（Gs, Gi/o, Gq）にそれぞれ選択的な阻害薬を用いて、アミトリプチリンによるFGF受容体シグナル活性化にはGi/oが関与する可能性が示唆された。
２、アストログリア細胞に発現しているGi/oタンパクサブタイプに特異的なsiRNAを用いて、アミトリプチリンによるFGF受容体シグナル活性化にはGo, Gi3が関与することが示された。
３、CellKeyシステム（Molecular Devices社）を用いて、アストログリア細胞におけるアミトリプチリン処置によるGi/oタンパクの活性化を検出した。
４、ラット大脳皮質初代培養アストロサイトにおいて、アミトリプチリン処置によるFGF2産生にはERKの活性化を介する転写因子EGR1の生合成が必要であることが示された。
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