研究課題
近年、うつ病患者の死後脳において線維芽細胞増殖因子（Fibroblast growth factor；FGF）リガンドとFGF受容体の発現が低下し、抗うつ薬治療により回復したとの報告がなされたことから、抗うつ薬の治療効果とFGF受容体シグナル伝達系との関連が注目されている。本研究は、現在臨床で使用されている抗うつ薬の新たなターゲットとして、アストログリア細胞におけるFGF受容体シグナル伝達系に着目し、抗うつ薬によるFGF受容体シグナル伝達系の活性化がいかにして制御されるか、および抗うつ薬処置によるFGFリガンド(FGF2)の発現メカニズムを明らかとすることを目的として行った。本年度は以下のような成果を得た。１、ラット大脳皮質初代培養アストロサイトにおいて、三環系抗うつ薬アミトリプチリン処置によるFGF2産生には転写因子EGR1の生合成が必要であることが示された。２、複数の種類の抗うつ薬（三環系、四環系、SSRI、SNRI）処置により、ラット大脳皮質初代培養アストロサイトにおいて、EGR1の誘導が確認され、その発現量はそれぞれの抗うつ薬によるFGF2産生能と相関していた。３、アミトリプチリンによるFGF2産生にはマトリックスメタロプロテアーゼの活性化による受容体リガンドの遊離を介する受容体型チロシンキナーゼ（FGF受容体、EGF受容体）シグナルが関与する可能性が示唆された。４、アミトリプチリンによるFGF受容体活性化にはGi/oシグナルの活性化が関与しており、サブタイプ特異的なsiRNAを用いた検討から、Goと Gi3が特に重要な役割を果たしている可能性が示唆された。
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Brain Res
巻: 1634 ページ: 57-67
10.1016/j.brainres.2015.12.057.
J Neurochem
巻: 135 ページ: 27-37
10.1111/jnc.13247.
J Biol Chem.
巻: 290 ページ: 13678-13691
10.1074/jbc.M114.622415.
