プロスタグランジン類の生理活性調節による低酸素性虚血性脳症の治療戦略

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25870677
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 吉川 圭介 埼玉医科大学, 医学部, 助教 (10435860)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: プロスタグランジン / 興奮毒性 / 神経細胞死

研究実績の概要

低酸素性虚血性脳症（HIE：Hypoxic-ischemic encephalophaty）は脳内グルタミン酸濃度上昇による興奮毒性誘発神経細胞死により引き起こされる脳障害であり、新生児死亡、脳性麻痺、発達障害の原因となり、これらに有効な治療戦略を開発し新生児を救うことは我々の社会的に重要な使命である。
申請者はHIEの実験的モデルとしてグルタミン酸アゴニストで興奮毒性を引き起こすカイニン酸(KA)を用い、ラット海馬における脂質メディエーター産生をLC-ESI-MS/MSを用いた網羅的解析により詳細にプロファイルした。産生されるPGは、PGF2alpha、PGE2、PGD2の産生量が特に多く、すべてがKA投与後24時間以内に二相性の産生を示した。
さらに非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)を用いたPG産生阻害試験、神経病理学的解析により、初期相・後期相で構成される二相性PGがどちらもKA単回投与後30日以上も続く持続性神経細胞死に関与し、NSAIDのPG産生抑制により神経細胞死が抑制されることを見出し、それらが新規な治療戦略となることを明らかとした。本研究はさらに特異的なPG産生抑制による、持続性神経細胞死抑制効果を見出すことを目的としている。前年度は種々のPG産生抑制剤の検討を行い、各種阻害剤におけるPG産生プロファイル作成を行った。今年度は、各種PGの低酸素性虚血性脳症モデルラット海馬における生理活性を明らかとした。
本研究の進展により興奮毒性を介した脳障害の治療におけるPG製剤の効果的なプロトコールを明らかにすることができる。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は各種PGの低酸素性虚血性脳症モデルラットの海馬における生理活性を明らかとした。おおむね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

各種NSAID、PG受容体作動薬・拮抗薬を用いてPG生理活性制御・調節を検討する。乳幼児HIEモデルの結果を新生児HIEモデルに応用する。

次年度使用額が生じた理由

購入予定試薬の納品が予定より遅れたため、翌年度支出となったため。

次年度使用額の使用計画

予定通り、試薬購入費として支出する。

研究成果

• [雑誌論文] Prostaglandin F2α FP receptor inhibitor reduces demyelination and motor dysfunction in a cuprizone-induced multiple sclerosis mouse model (2014)
  • 著者名/発表者名: 1Iwasa K, Yamamoto S, Takahashi M, Suzuki S, Yagishita S, Awaji T, Maruyama K, Yoshikawa K
  • 雑誌名: Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 巻: 91 ページ: 175-182
  • DOI: 10.1016/j.plefa.2014.08.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclic phosphatidic acid treatment suppress cuprizone-induced demyelination and motor dysfunction in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: 2Yamamoto S, Gotoh M, Kawamura Y, Yamashina K, Yagishita S, Awaji T, Tanaka M, Maruyama K, Murakami-Murofushi K, Yoshikawa K
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 741 ページ: 17-24
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2014.07.040.
  • 査読あり
• [学会発表] Cyclic phosphatidic acid treatment suppress cuprizone-induced demyelination and motor dysfunction (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Gotoh M, Kawamura Y, Yamashina K, Yagishita S, Awaji T, Tanaka M, Maruyama K, Murakami-Murofushi K, Yoshikawa K
  • 学会等名: European committee for treatment and research in Multiple Sclerosis
  • 発表場所: バルセロナ、スペイン
  • 年月日: 2015-10-07 – 2015-10-10
• [学会発表] Prostaglandin F2FP receptor inhibitor reduces demyelination and motor dysfunction in a cuprizone-induced multiple sclerosis mouse model (2015)
  • 著者名/発表者名: 岩佐健介、山本梓司、高橋茉莉香、鈴木星也、柳下聡介、淡路健雄、丸山敬、吉川圭介
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] Prostaglandin F2α FP receptor inhibitor reduce demyelination and motor dysfunction in a cuprizone-induced multiple sclerosis mouse model (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwasa K, Yamamoto S, Takahashi M, Suzuki S, Yagishita S, Awaji T, Maruyama K, Yoshikawa K
  • 学会等名: Phospholipase and other lipid mediators 2015
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] Cyclic phosphatidic acid treatment suppress cuprizone-induced demyelination and motor dysfunction (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Gotoh M, Kawamura Y, Yamashina K, Yagishita S, Awaji T, Tanaka M, Maruyama K, Murakami-Murofushi K, Yoshikawa K
  • 学会等名: Phospholipase and other lipid mediators 2015
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] Prostaglandin F2a FP receptor inhibitor suppress demyelination and motor dysfunction in a cuprizone-induced multiple sclerosis mouse model (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa K, Iwasa K, Yamamoto S, Maruyama K
  • 学会等名: NEUROSCIENCE
  • 発表場所: ワシントンDC、アメリカ合衆国
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19