研究課題
正常核型の急性骨髄性白血病(AML)では、核小体タンパク質NPMとIDH、DNMT3A、FLT3の変異が高頻度に重複して起こる。変異型IDHは2HGという癌代謝物を産生するようになる機能獲得型の変異であり、それに対する阻害剤は副作用のない癌治療薬となることが期待されている。我々は初年度の研究で、上記の４変異遺伝子をNPM+/-造血系前駆細胞に発現させることによりAMLを発症するマウスモデルを作製した。そして変異型NPMと変異型IDHはそれぞれHoxa9とMeis1の発現を誘導しており、協調的にHoxa9/Meis1経路を活性化することによりAML発症に特に重要な役割を果たしていることを明らかにした。最終年度には、変異型IDHをあらかじめloxp配列で挟み込んでおき、AML発症マウスから変異型IDHを除去することによる影響を調べた。その結果、白血病幹細胞性が失われ、マウスの生存期間が著しく伸張することが明らかになった。変異型IDHはTETによる5hmC修飾を抑制することが報告されている。次世代シークエンサーを用いて5hmC修飾部位を網羅的に解析すると、分化誘導因子(Ebf1, Spib等)の5hmC修飾および発現が変異型IDHにより阻害されていることがわかった。以上の結果は、変異型IDHは細胞の分化を阻害し、癌幹細胞性の維持に必要であることを強く示唆している。本研究により、変異型IDHが癌の治療標的として妥当であることを明確に示すことが出来た。この知見により、変異型IDHに対する阻害剤の開発に弾みがつくことが期待される。また、変異型NPMのAMLにおける作用機序は、その重要性に関わらずいまだ殆ど明らかになっていない。我々の作製したAML発症マウスモデルを用いてその解析を行うことが可能となったため、今後は変異型NPMの機能解析を精力的に進める予定である。
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Cancer Research
巻: 75 ページ: 1-12
10.1158/0008-5472.CAN-14-2200
実験医学
巻: 37 ページ: 1977-1981
