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2014 年度 実績報告書

神経修飾リガンド/受容体を起点とする興奮性シナプス伝達の制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 25890021
研究機関生理学研究所

研究代表者

横井 紀彦  生理学研究所, 細胞器官研究系, 特任助教 (50710969)

研究期間 (年度) 2013-08-30 – 2015-03-31
キーワードてんかん / ケミカルシャペロン / 治療薬 / シナプス伝達 / AMPA受容体 / PSD-95 / 辺縁系脳炎 / モデルマウス
研究実績の概要

シナプス間の情報伝達効率は使用状況によって柔軟に変化し、記憶や学習の基盤を成すと考えられている。一方、この制御機構の破綻はてんかん等の神経疾患の重要な一因となる。すなわち、「シナプス伝達の制御機構」と「神経疾患の分子病態」の解明は表裏一体の関係にある。これまでに我々は、シナプス足場タンパク質PSD-95を含む脳内タンパク質複合体として、てんかん関連タンパク質LGI1リガンド/ADAM22受容体を同定し、LGI1/ADAM22がAMPA型グルタミン酸受容体を介した興奮性シナプス伝達を制御することを報告してきた。本研究課題では、我々はLGI1によるシナプス伝達制御機構の生理的意義を明らかにするために、家族性てんかんにおけるLGI1変異体の分子病態を解析した。これまでに、報告されている34種類のLGI1変異を分泌型変異と分泌不全型変異に分類し、それぞれのLGI1変異体を発現するてんかんモデルマウスを作製した。このてんかんモデルマウス脳に発現する変異タンパク質の性状解析により、LGI1変異によるてんかんがタンパク質構造病(conformation disease)であることを明らかにし、LGI1とその受容体ADAM22との結合不全が本てんかんの分子病態であることを明らかにした。当該年度では、ケミカルシャペロンによるLGI1構造異常の修復がてんかん治療に有効である可能性を見出した。すなわち、LGI1-ADAM22結合が、正常な脳機能に必須なシステムであることを示した。本研究で得られた重要な知見はNature Medicineに掲載され、世界中に発信された(Yokoi et al. Nat. Med. 2015, 21, 19)。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2015 2014 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (4件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Chemical corrector treatment ameliorates increased seizure susceptibility in a mouse model of familial epilepsy2015

    • 著者名/発表者名
      Yokoi N, Fukata Y, Kase D, Miyazaki T, Jaegle M, Ohkawa T, Takahashi N, Iwanari H, Mochizuki Y, Hamakubo T, Imoto K, Meijer D, Watanabe M, Fukata M
    • 雑誌名

      Nat Med.

      巻: 21 ページ: 19-26

    • DOI

      10.1038/nm.3759

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Postsynaptic nanodomains generated by local palmitoylation cycles.2015

    • 著者名/発表者名
      Fukata M, Sekiya A, Murakami T, Yokoi N, Fukata Y.
    • 雑誌名

      Biochem Soc Trans

      巻: 43 ページ: 199-204

    • DOI

      10.1042/BST20140238.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification and characterization of GABA(A) receptor autoantibodies in autoimmune encephalitis2014

    • 著者名/発表者名
      Ohkawa T, Satake S, Yokoi N, Miyazaki Y, Ohshita T, Sobue G, Takashima H, Watanabe O, Fukata Y, Fukata M
    • 雑誌名

      J Neurosci.

      巻: 34 ページ: 8151-8163

    • DOI

      10.1523/JNEUROSCI.4415-13.2014.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] A chemical chaperone corrects an LGI1 mutant protein and ameliorates seizure phenotypes in a mouse model of human epilepsy2015

    • 著者名/発表者名
      横井紀彦、深田優子、加勢大輔、宮崎太輔、Martine Jaegle、井本敬二、Dies Meijer、渡辺雅彦、深田正紀
    • 学会等名
      第7回NAGOYA グローバルリトリート
    • 発表場所
      あいち健康プラザ、愛知県
    • 年月日
      2015-02-13 – 2015-02-14
  • [学会発表] Chemical Correction of Missense LGI1 Functions Ameliorates Seizure Phenotype in a Mouse Model of Human Epilepsy2014

    • 著者名/発表者名
      横井紀彦、深田優子、加勢大輔、宮崎太輔、Martine Jaegle、井本敬二、Dies Meijer、渡辺雅彦、深田正紀
    • 学会等名
      第3回 NINS colloquium
    • 発表場所
      ザ・プリンス箱根、神奈川県
    • 年月日
      2014-12-01 – 2014-12-03
  • [学会発表] Chemical Correction of Missense LGI1 Functions Ameliorates Seizure Phenotype in a Mouse Model of Human Epilepsy2014

    • 著者名/発表者名
      横井紀彦、深田優子、加勢大輔、宮崎太輔、Martine Jaegle、井本敬二、Dies Meijer、渡辺雅彦、深田正紀
    • 学会等名
      第4回生理研・名大合同シンポジウム
    • 発表場所
      名古屋大学、愛知県
    • 年月日
      2014-11-22 – 2014-11-22
  • [学会発表] Molecular mechanisms for LGI1 mutation-related epilepsy and new strategy for human epilepsy2014

    • 著者名/発表者名
      Norihiko Yokoi, Yuko Fukata, Daisuke Kase, Taisuke Miyazaki, Martine Jaegle, Keiji Imoto, Dies Meijer, Masahiko Watanabe, Masaki Fukata
    • 学会等名
      第37回日本神経科学大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜、神奈川県
    • 年月日
      2014-09-11 – 2014-09-13
  • [備考] タンパク質の異常構造を修復することによりてんかんを軽減

    • URL

      http://www.nips.ac.jp/release/2014/12/post_285.html

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公開日: 2016-06-01  

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