生活習慣病予防におけるアミノ酸の中枢性肝糖産生抑制作用の有用性の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26282022
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 井上 啓 金沢大学, 脳・肝インターフェースメディシン研究センター, 教授 (50397832)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 食品 / 糖 / 中枢神経 / 肝臓

研究実績の概要

個体糖代謝調節と血中アミノ酸の「質」との関連が明らかにされ、生活習慣病予防を目指した食生活改善の標的として、アミノ酸・ペプチドの重要性が指摘されている。その中で、ヒスチジン・トリプトファン（摂食抑制系アミノ酸）は、それぞれ中枢神経ヒスタミン・セロトニン作用を介して耐糖能改善作用を有する可能性が示されている。代表者は、ヒスチジンによる耐糖能改善効果が、中枢神経ヒスタミン作用を介した肝糖産生抑制により引き起こされることを明らかにしてきた。本研究課題では、ヒスチジン・トリプトファンによる中枢性肝糖産生抑制作用の、生活習慣病、特に糖尿病の発症予防における有用性の解明を行う。ヒスチジン・トリプトファンによる中枢神経性肝糖産生抑制のメカニズムを解明し、長期間投与法の効果について検討を行う。このような摂食抑制系アミノ酸の機能性解明は、アミノ酸の「質」に基づいた糖尿病・生活習慣病予防の新たなアプローチの開発に繋がるという重要性を有している。
本年度には、中枢神経性の肝糖産生抑制メカニズムの解明を行った。そのなかで、脳室内にヒスチジンを投与することによって、インスリン投与時と同様に、迷走神経活動が変化することを見出している。また、脳室内インスリンまたはヒスチジン投与による肝糖産生抑制作用が、クッパー細胞除去により消失することも明らかにしている。これらの結果が、中枢神経が、インスリンなどの液性因子のみならず、栄養素を感知することによっても、迷走神経・クッパー細胞系を介して、肝臓糖代謝を制御することを示唆している。迷走神経の阻害剤を用いた検討から、迷走神経・クッパー細胞を介した、中枢神経と肝臓クロストークにアセチルコリンの関与を見出している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度の研究計画では、中枢神経ヒスチジン作用の検討から、中枢神経・肝臓クロストークによる糖代謝調節のメカニズムの解明を行っており、論文に報告を行っている。また、実際に、クロストークの実体が、アセチルコリンを介した迷走神経・クッパー細胞連関であることを見出している。トリプトファン・セロトニン系の中枢神経作用の肝糖代謝調節における役割についても、検討をすすめており、おおむね研究計画は予定通り順調に進展している。

今後の研究の推進方策

平成27年度には、中枢神経・肝臓クロストークのメカニズムにおけるアセチルコリンの作用機序を解明するとともに、中枢神経トリプトファン・セロトニン系の糖代謝調節における重要性の検討も進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Gadd34 regulates liver regeneration in hepatic steatosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inaba Y, Furutani T, Kimura K, Watanabe H, Haga S, Kido Y, Matsumoto M, Yamamoto Y, Harada K, Kaneko S, Oyadomari S, Ozaki M, Kasuga M, Inoue H.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 61 ページ: 1343-56
  • DOI: 10.1002/hep.27619.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular basis of brain-mediated regulation of hepatic glucose metabolism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue H.
  • 雑誌名: Diabetol Int. 巻: 5 ページ: 158-164
  • DOI: 10.1007/s13340-014-0185-8.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypothalamic orexin prevents hepatic insulin resistance via daily bidirectional regulation of autonomic nervous system in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki H, Tokai E, Nakamura Y, Takahashi K, Fujita M, Asaoka T, Kon K, Anzawa Y, Wada T, Takasaki I, Kimura K, Inoue H, Yanagisawa M, Sakurai T, Sasaoka T.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 64 ページ: 459-470
  • DOI: DOI; 10.2337/db14-0695.
  • 査読あり
• [雑誌論文] p62/SQSTM1 Plays a Protective Role in Oxidative Injury of Steatotic Liver in a Mouse Hepatectomy Model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Haga S, Ozawa T, Yamada Y, Morita N, Nagashima I, Inoue H, Inaba Y, Noda N, Abe R, Umezawa K, Ozaki M.
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal. 巻: 21 ページ: 2515-2530
  • DOI: 10.1089/ars.2013.5391.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage-inducible C-type lectin underlies obesity-induced adipose tissue fibrosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Ikeda K, Suganami T, Komiya C, Ochi K, Shirakawa I, Hamaguchi M, Nishimura S, Manabe I, Matsuda T, Kimura K, Inoue H, Inagaki Y, Aoe S, Yamasaki S, Ogawa Y.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 5 ページ: 4982
  • DOI: 10.1038/ncomms5982.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alteration of energy metabolism in the pathogenesis of bile duct lesions in primary biliary cirrhosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Kakuda Y, Sato Y, Ikeda H, Shimoda S, Yamamoto Y, Inoue H, Ohta H, Kasashima S, Kawashima A, Nakanuma Y.
  • 雑誌名: J Clin Pathol. 巻: 67 ページ: 396-402
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2013-201815.
  • 査読あり
• [学会発表] 中枢神経による肝臓糖産生の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 日本薬学会 第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-03-27
• [学会発表] 視床下部のメタボリックセンサーによる肝臓糖代謝制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 日本栄養・食糧学会第94回関東支部大会
  • 発表場所: 東京農業大学（東京都）
  • 年月日: 2014-11-22
  • 招待講演
• [学会発表] 中枢神経による肝糖産生の制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第19回アディポサイエンス・シンポジウム
  • 発表場所: 大阪千里ライフサイエンスセンター（大阪府・豊中市）
  • 年月日: 2014-08-23
  • 招待講演
• [備考] 金沢大学脳・肝インターフェースメディシン研究センター井上研究室業績一覧
  • URL: http://inoue.w3.kanazawa-u.ac.jp/achievement.html