生活習慣病予防におけるアミノ酸の中枢性肝糖産生抑制作用の有用性の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26282022
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 井上 啓 金沢大学, 新学術創成研究機構, 教授 (50397832)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 食品 / 糖 / 中枢神経 / 肝臓

研究実績の概要

個体糖代謝調節と血中アミノ酸の「質」との関連が明らかにされ、生活習慣病予防を目指した食生活改善の標的として、アミノ酸・ペプチドの重要性が指摘されている。その中で、ヒスチジン・トリプトファン（摂食抑制系アミノ酸）は、それぞれ中枢神経ヒスタミン・セロトニン作用を介して耐糖能改善作用を有する可能性が示されている。代表者は、ヒスチジンによる耐糖能改善効果が、中枢神経ヒスタミン作用を介した肝糖産生抑制により引き起こされることを明らかにしてきた(Diabetes, 2013)。本研究課題では、ヒスチジン・トリプトファンによる中枢性肝糖産生抑制作用の、生活習慣病、特に糖尿病の発症予防における有用性の解明を行う。ヒスチジン・トリプトファンによる中枢神経性肝糖産生抑制のメカニズムを解明し、長期間投与法の効果について検討を行う。摂食抑制系アミノ酸の機能性解明により、アミノ酸の「質」に基づいた糖尿病・生活習慣病予防の新たなアプローチの開発に繋がると考えている。
本年度には、中枢神経作用による肝糖産生調節に、迷走神経活動およびクッパー細胞のα７型アセチルコリン受容体作用の抑制が必須であることを明らかにした。α７型アセチルコリン受容体欠損マウスでは、中枢神経作用による肝糖産生抑制が障害され、当該マウスに野生型マウス由来クッパー細胞を移植することで、その障害が回復した。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

中枢神経性の肝糖代謝調節において、迷走神経活動の抑制が必須であることに加え、その分子メカニズムとして、クッパー細胞α７型アセチルコリン受容体の重要性を明らかにしており、当初の研究計画に先んじて、研究成果を得ているため。

今後の研究の推進方策

中枢神経トリプトファン作用による肝臓作用の解明とともに、トリプトファン・ヒスチジンの長期作用が、肝臓および個体糖代謝に及ぼす作用を検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Central Insulin Action Activates Kupffer Cells by Suppressing Hepatic Vagal Activation via the Nicotinic Alpha 7 Acetylcholine Receptor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura K, Tanida M, Nagata N, Inaba Y, Watanabe H, Nagashimada M, Ota T, Asahara S, Kido Y, Matsumoto M, Toshinai K, Nakazato M, Shibamoto T, Kaneko S, Kasuga M, Inoue H.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 14 ページ: 2362-74
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2016.02.032.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hepatocyte β-Klotho regulates lipid homeostasis but not body weight in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Tanaka T, Okada S, Morimoto Y, Matsumura S, Manio MC, Inoue K, Kimura K, Yagi T, Saito Y, Fushiki T, Inoue H, Matsumoto M, Nabeshima Y.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 30 ページ: 849-62
  • DOI: 10.1096/fj.15-274449.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Paternal allelic mutation at the Kcnq1 locus reduces pancreatic β-cell mass by epigenetic modification of Cdkn1c. (2015)
  • 著者名/発表者名: Asahara S, Etoh H, Inoue H, Teruyama K, Shibutani Y, Ihara Y, Kawada Y, Bartolome A, Hashimoto N, Matsuda T, Koyanagi-Kimura M, Kanno A, Hirota Y, Hosooka T, Nagashima K, Nishimura W, Inoue H, Matsumoto M, Higgins MJ, Yasuda K, Inagaki N, Seino S, Kasuga M, Kido Y.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 112 ページ: 8332-7
  • DOI: 10.1073/pnas.1422104112.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Growth arrest and DNA damage-inducible 34 regulates liver regeneration in hepatic steatosis in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inaba Y, Furutani T, Kimura K, Watanabe H, Haga S, Kido Y, Matsumoto M, Yamamoto Y, Harada K, Kaneko S, Oyadomari S, Ozaki M, Kasuga M, Inoue H.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 61 ページ: 1343-56
  • DOI: 10.1002/hep.27619.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 視床下部を介した栄養素による肝糖代謝調節 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会 第88回日本生化学会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] 中枢神経・肝臓クロストークと肥満症におけるその破綻の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第36回日本肥満学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-03
  • 招待講演
• [学会発表] 迷走神経による肝糖産生制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-23
• [学会発表] 中枢神経インスリン作用による肝糖代謝調節メカニズムの解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-04-25
  • 招待講演
• [備考] http://inoue.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html
• [産業財産権] 肝臓脂肪蓄積抑制剤 (2015)
  • 発明者名: 井上啓
  • 権利者名: 国立大学法人金沢大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-088118
  • 出願年月日: 2015-04-23