| 研究課題/領域番号 |
26293079
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| 研究機関 | 奈良県立医科大学 |
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研究代表者 |
小西 登 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (20145832)
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| 研究分担者 |
藤本 清秀 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (50264867)
藤井 智美 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (50623477)
島田 啓司 奈良県立医科大学, 医学部, 研究員 (90336850)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | ヘパラナーゼ / 前立腺progenitor cells / 前立腺癌 / IL-6 / autophagy |
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| 研究実績の概要 |
我々はこれまでに、ヘパラン硫酸プロテオグリカンであるsyndecan-1が前立腺癌におけるcancer progenitor cellsのmaintenanceに不可欠な分子として機能し、この関連シグナルを遮断することで、癌の増殖や浸潤、転移が強く抑制されることを見出した(Shimada K and Konishi N et al. J Pathol 2013)。
平成26年度の研究では、syndenca-1を活性化する唯一の酵素、heparanaseの前立腺癌発癌に及ぼす影響を臨床病理学的あるいは細胞生物学的に解析した。
平成27年度の研究では前年の前立腺全摘出標本50症例を用いた免疫組織化学的検討の結果から、heparanaseはintermediate cells(CK8+/CK5+,AR-)が多数含まれる萎縮腺管を中心に強く発現することが分かっていたが、さらに正常腺管に比して、autophagy関連マーカーであるLC3発現が低下する一方、autophagyによって分解されるp62蛋白の発現が上昇し、リン酸化STAT3発現の上昇を認めた。この結果は、heparanase発現の高い萎縮腺管は、IL-6シグナルが機能し、autophagyが強く抑制された環境下にあることを意味する。前立腺癌発生モデル動物であるTRAMPマウスにheparanase阻害剤投与実験を行った結果、管内増殖性病変の抑制傾向があり、現在、同組織検体を用いた免疫組織化学的検討を行っている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
病理組織化学的検討（basal cell, intermediate cellの識別やautophagy関連マーカーLC3など）については、前立腺癌全摘症例50例を蓄積し統計学的解析をほぼ終了している。また、培養細胞を用いたin vitro実験においても、heparanase添加による変化やheparanase geneのノックダウンなど、分子生物学的検討も並行して行うことができた。Heparanase阻害剤の治療効果を検討するため、前立腺発癌モデル動物(TRAMPマウス)を用いた動物実験では、病変の組織学的検討を終え、syndecan-1に関連する分子およびprogenitor cellsの癌化やIL-6, autophagy関連分子の検討を同組織検体を用いて行っている。
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| 今後の研究の推進方策 |
平成26、27年度の研究実績から、heparanaseはprogenitor cellsを豊富に含む癌発生母地と考えられるintermediate cellsの誘導とIL-6, autophagy抑制を介して前立腺発癌に重要な役割を担うことを明らかにした。Heparanaseは前立腺癌発生を阻害する重要な標的分子となる可能性があることから、抗syndecan-1精製抗体の作製をさらに進め、中和抗体として治療に応用可能かも検討する。
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