免疫不全症・免疫異常症を背景とする血球減少症の分子基盤の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293244
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 森尾 友宏 東京医科歯科大学, 医歯学総合研究科, 教授 (30239628)
• 研究分担者: 小原 收 公益財団法人かずさDNA研究所, その他部局等, その他 (20370926)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 遺伝子 / 免疫学 / 臨床

研究実績の概要

血球減少の分子基盤については以下の結果を得た。自己反応クローンについては、PI3キナーゼδ鎖機能獲得型変異や、IKZF1異常症においてTCR, BCRレパートアに変異があることを明らかにした。重症複合免疫不全症では自己反応性B細胞が増幅し、BCRレパートアに偏りを示し、通常とは異なり高IgG血症を呈することがあることを見いだした。血球貪食についてはTNFAIP3(A20)異常で、自己免疫性リンパ増殖症候群様の病態を呈することを報告した。幹細胞からの分化については、IKZF1異常症で、B細胞の分化停止を証明した。
血球減少を認める免疫不全症については、新たにIKZF1ヘテロ異常症を見いだして報告した。IKZF1ヘテロ異常症では、骨髄においてB細胞の分化異常を認め、また転写活性の著しい低下を認めた。さらにIKZFファミリー遺伝子の異常によるB細胞及びNK細胞分化障害を明らかにした。本疾患ではモデル動物も作成して、同様の表現系を得ており、その病態を深く探索している。これらの疾患では他系統の血球減少も認め、RNASeqにおいて各分子の発現を検討した。
AIHA、慢性ITPなどでは、各種の遺伝子変異を認めることが明らかになった。CTLA4, IKZF1, LRBA, STAT3 (機能獲得型変異)、TNFAIP3(A20)などがそれに当たる。成人のSLEや、小児期発症のBehcet病などでも遺伝子異常を認めることから、成人での検討を開始した。疾患においては免疫担当細胞の活性化が認められるのに加えて、肝脾腫を呈することが多い。これらの疾患において自己反応性クローンの同定に当たっている。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Ataxia-telangiectasia: Immunodeficiency and survival. (2017)
  • 著者名/発表者名: 1.van Os NJ, Jansen AF, van Deuren M, Haraldsson A, van Driel NT, Etzioni A, van der Flier M, Haaxma CA, Morio T, Rawat A, Schoenaker MH, Soresina A, Taylor AM, van de Warrenburg BP, Weemaes CM, Roeleveld N, Willemsen MA.
  • 雑誌名: Clin. Immunol. 巻: S1521-6616 ページ: 30390-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hematopoietic Stem Cell Transplantation for XIAP Deficiency in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: 3.Ono S, Okano T, Hoshino A, Yanagimachi M, Hamamoto K, Nakazawa Y, Imamura T, Onuma M, Niizuma H, Sasahara Y, Tsujimoto H, Wada T, Kunisaki R, Takagi M, Imai K, Morio T, Kanegane H.
  • 雑誌名: J Clin Immunol. 巻: 37 ページ: 85-91
  • DOI: doi: 10.1007/s10875-016-0348-4.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Abnormal hematopoiesis and autoimmunity in human subjects with germline IKZF1 mutations. (2016)
  • 著者名/発表者名: 2.Hoshino A, Okada S, Yoshida K, Nishida N, Okuno Y, Ueno H, Yamashita M, Okano T, Tsumura M, Nishimura S, Sakata S, Kobayashi M, Nakamura H, Kamizono J, Mitsui-Sekinaka K, Ichimura T, Ohga S, Nakazawa Y, Takagi M, Imai K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Ogawa S, Kojima S, Nonoyama S, Morio T, Kanegane H.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: S0091-6749(16) ページ: 31273-8
  • DOI: doi: 10.1016/j.jaci.2016.09.029.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of TNFAIP3 (A20) by germline mutation is involved in autoimmune lymphoproliferative syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: 4.Takagi M, Ogata S, Ueno H, Yoshida K, Yeh T, Hoshino A, Piao J, Yamashita M, Nanya M, Okano T, Kajiwara M, Kanegane H, Muramatsu H, Okuno Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Bando Y, Kato M, Hayashi Y, Miyano S, Imai K, Ogawa S, Kojima S, Morio T.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: S0091-6749 ページ: 31286-6
  • DOI: doi: 10.1016/j.jaci.2016.09.038.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel compound heterozygous mutations in a Japanese girl with Janus kinase 3 deficiency. (2016)
  • 著者名/発表者名: 5.Sato T, Okano T, Tanaka-Kubota M, Kimura S, Miyamoto S, Ono S, Yamashita M, Mitsuiki N, Takagi M, Imai K, Kajiwara M, Ebato T, Ogata S, Oda H, Ohara O, Kanegane H, Morio T.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 58 ページ: 1076-1080
  • DOI: doi: 10.1111/ped.13070.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of second transplantation and donor lymphocyte infusion for donor mixed chimerism after allogeneic stem cell transplantation for nonmalignant diseases. (2016)
  • 著者名/発表者名: 6.Umeda K, Adachi S, Tanaka S, Miki M, Okada K, Hashii Y, Inoue M, Cho Y, Koh K, Goto H, Kajiwara R, Hyakuna N, Kato K, Morio T, Yabe H.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer. 巻: 63 ページ: 2221-2229
  • DOI: doi: 10.1002/pbc.26141.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphatase and tensin homolog (PTEN) mutation can cause activated phosphatidylinositol 3-kinase δ syndrome-like immunodeficiency. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsujita Y, Mitsui-Sekinaka K, Imai K, et al. (32名中33番目).
  • 雑誌名: J. Allergy Clin. Immunol. 巻: 138 ページ: 1672-1680
  • DOI: doi: 10.1016/j.jaci.2016.03.055.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterozygous STAT1 gain-of-function mutations underlie an unexpectedly broad clinical phenotype: an international survey of 274 patients from 167 kindreds. (2016)
  • 著者名/発表者名: Toubiana J, Okada S, Hiller J, et al. (28名中34番目).
  • 雑誌名: blood. 巻: 127 ページ: 3154-3164
  • DOI: doi: 10.1182/blood-2015-11-679902.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 複合免疫不全症や分類不能免疫不全症における自己免疫疾患 (2016)
  • 著者名/発表者名: 星野顕宏, 森尾友宏
  • 雑誌名: Keynote R・A 巻: 4 ページ: 104-107
  • 査読あり
• [雑誌論文] 感染・免疫・アレルギー PAPA症候群(化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡症候群) (2016)
  • 著者名/発表者名: 熊木恵里, 森尾友宏
  • 雑誌名: 小児科診療 巻: 79 ページ: 335
  • 査読あり
• [雑誌論文] iPS細胞による原発性免疫不全症の治療戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森尾友宏
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 24 ページ: 86-90
  • 査読あり
• [学会発表] 原発性免疫不全症 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森尾友宏
  • 学会等名: 第44回日本臨床免疫学会総会（ビギナーズセミナー）
  • 発表場所: 東京都新宿区（京王プラザホテル ）
  • 年月日: 2016-09-08
• [学会発表] 免疫不全症から学ぶIBDの病態 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森尾友宏
  • 学会等名: 第7回日本炎症性腸疾患学会学術集会（特別講演）
  • 発表場所: 京都府 京都市左京区（国立京都国際会館）
  • 年月日: 2016-07-10
• [学会発表] 膠原病・リウマチ性疾患と間違えやすい原発性免疫不全症 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森尾友宏
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会学術集会（教育研修講演）
  • 発表場所: 神奈川県横浜市西区（パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2016-04-23