薬剤耐性遺伝子に関するmicroRNAを用いた悪性脳腫瘍に対する分子治療の研究

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293324
• 研究機関: 香川大学
• 研究代表者: 田宮 隆 香川大学, 医学部, 教授 (50252953)
• 研究分担者: 三宅 啓介 香川大学, 医学部, 准教授 (00398033) ; 岡田 真樹 香川大学, 医学部附属病院, 助教 (40457346) ; 小川 大輔 香川大学, 医学部附属病院, 助教 (70524057)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 薬剤耐性遺伝子 / MGMT / MicroRNA / 脳腫瘍

研究実績の概要

今回我々は、microRNAと薬剤耐性遺伝子との関係に着目し、脳腫瘍の治療薬であるTMZに対する薬剤耐性遺伝子であるMGMTの発現量に関わるmicroRNAを同定し、その治療効果への影響および内因性のMGMT発現調節機能として薬剤耐性に関わる重要性を調べた。microRNA（miR-655）がMGMTのmRNAを6割程度に発現抑制していた。さらにmiR-655を過剰発現させると、蛋白レベルでもMGMTの発現抑制が認められた。MGMTのmRNAとmir-655は直接結合していことを確認し、細胞株T98GにmiR-655を過剰発現させると、TMZに対する感受性が濃度依存性に亢進した。In vivo脳腫瘍モデルを用いても、miR-655がTMZ感受性を向上させ、マウスの生存期間延長を来たした。
さらに、近年、膵がんや乳がんにおいて、 (pro) renin receptor ((P)RR) 発現の上昇によるWnt receptor complexを介したprogenitor cellからのがん化が報告されている。神経膠腫において、grade II～IVのgliomaで(P)RRが発現し、悪性化に伴い(P)RR発現が亢進した。 (P)RR発現量はKi-67 labeling indexと正の相関を示し、(P)RR発現量の多い群は生存期間が短かかった。また、(P)RRはWnt/β-catenin signaling pathwayを介して細胞増殖に関与し、knockdownすることで、 Wnt/β-catenin signaling pathwayの発現を低下させ、アポトーシスを誘導すると考えられた。(P)RRはWnt/β-catenin signaling pathway介し、細胞のがん化および細胞増殖に重要な役割を果たしており、分子治療の標的となる可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] (Pro)renin receptor is crucial for glioma development via the Wnt/β-catenin signaling pathway. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kochi m. Shibayama Y, Ogawa D, Miyake K, Nishiyama A, Tamiya T
  • 雑誌名: J Neurosurg 巻: epub ページ: epub
  • DOI: 10.3171/2016.9.JNS16431. [Epub ahead of print]
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Data on amyloid precursor protein accumulation, spontaneous physical activity, and motor learning after traumatic brain injury in the triple-transgenic mouse model of Alzheimers disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto Y, Shishido H, Sawanishi M, Toyota Y, Ueno M, Kubota T, Kirino Y, Tamiya T, Kawai N
  • 雑誌名: Data Brief. 巻: pub ページ: pub
  • DOI: 10.1016/j.dib.2016.08.041.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Traumatic brain injury accelerates amyloid-β deposition and impairs spatial learning in the triple-transgenic mouse model of Alzheimer's disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shishido H, Kishimoto Y, Kawai N, Toyota Y, Ueno M, Kubota T, Kirino Y, Tamiya T.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 629 ページ: 62-67
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2016.06.066.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] d-Allose Attenuates Overexpression of Inflammatory Cytokines after Cerebral Ischemia/Reperfusion Injury in Gerbil. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinohara N, Nakamura T, Abe Y, Hifumi T, Kawakita K, Shinomiya A, Tamiya T, Tokuda M, Keep RF, Yamamoto T, Kuroda Y.
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis. 巻: 25 ページ: 2184-2188
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2016.01.030.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Usefulness of positron emission tomographic studies for gliomas. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyake K, Ogawa D, Okada M, Hatakeyama T, Tamiya T.
  • 雑誌名: Neurol Med Chir (Tokyo). 巻: 56 ページ: 396-408
  • DOI: 10.2176/nmc.ra.2015-0305.
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Histopathological investigation of glioblastomas resected under bevacizumab treatment. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tamura R, Tanaka T, Miyake K, Tabei Y, Ohara K, Sampetrean O, Kono M, Mizutani K, Yamamoto Y, Murayama Y, Tamiya T, Yoshida K, Sasaki H.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 7 ページ: 52423-52435
  • DOI: 10.18632/oncotarget.9387.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression of 58-kD Microspherule Protein (MSP58) is Highly Correlated with PET Imaging of Tumor Malignancy and Cell Proliferation in Glioma Patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Lin W, Dai SH, Chen T, Kawai N, Miyake K, Okada M, Haba R, Yamamoto Y, Tamiya T, Fei Z.
  • 雑誌名: Cell Physiol Biochem. 巻: 38 ページ: 635-645
  • DOI: 10.1159/000438656.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Response assessment of bevacizumab therapy for glioblastoma treatment by using 11C-methionine, 18F-fluorothymidine and 18F-fluoromisonidazole PET tracers (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyake K, Kochi M, Ogawa D, Okada M, Hatakeyama T, Shinomiya A, Tamiya T
  • 学会等名: 2016 SNO Annual Meeting - Society for Neuro-Oncology
  • 発表場所: San Antonio, Texas, USA
  • 年月日: 2016-11-17 – 2016-11-21
  • 国際学会
• [学会発表] Neutrophil to lymphocyte count ratio in elderly patients with glioblastoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Okada M, Ogawa D, Hatakeyama T, Shinomiya A, Miyake K, Tamiya T.
  • 学会等名: 2016 SNO Annual Meeting - Society for Neuro-Oncology
  • 発表場所: San Antonio, Texas, USA
  • 年月日: 2016-11-17 – 2016-11-17
  • 国際学会
• [学会発表] 膠芽腫に対するbevacizumab治療効果判定におけるPET検査の有用性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三宅啓介、河内雅章、小川大輔、岡田真樹、畠山哲宗、四宮あや、岡内正信、新堂 敦、川西正彦、田宮 隆
  • 学会等名: 社団法人日本脳神経外科学会第75回学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-09-29 – 2016-10-01
  • 国際学会
• [学会発表] 神経膠腫におけるWntβ-catenin を介した(pro) renin receptorの発現と役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 河内雅章、柴山弓季、小川大輔、三宅啓介、西山 成、田宮 隆
  • 学会等名: 社団法人日本脳神経外科学会第75回学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-09-29 – 2016-10-01
  • 国際学会
• [学会発表] PET studies findings correlate with multi-drug resistant genens in the human gliomas (2016)
  • 著者名/発表者名: Tamiya T, Miyake K, Shinomiya A, Okada M, Ogawa D
  • 学会等名: 13th Asian Society for Neuro-Oncology (ASNO) Meeting
  • 発表場所: Sydney
  • 年月日: 2016-09-11 – 2016-09-14
  • 国際学会
• [学会発表] Glioma cells adapt metabolic stress by regulating mir-451 expression (2016)
  • 著者名/発表者名: Ogawa D, Matsumoto A, Kochi M, Okada M, Miyake K, Tamiya T, Chiocca EA, Godlewski J
  • 学会等名: 13th Asian Society for Neuro-Oncology (ASNO) Meeting
  • 発表場所: Sydney
  • 年月日: 2016-09-11 – 2016-09-14
  • 国際学会
• [学会発表] 神経膠腫におけるWntβ-catenin を介した(pro) renin receptorの発現と役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 河内雅章、柴山弓季、小川大輔、三宅啓介、西山 成、田宮 隆
  • 学会等名: 第17回日本分子脳神経外科学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-08-26 – 2016-08-27
  • 国際学会
• [学会発表] Expression of multidrug resistant genes in the human glioblastomas (2016)
  • 著者名/発表者名: Tamiya T, Miyake K, Okada M, Ogawa D
  • 学会等名: 21st International Conference on Brain Tumor and Research and Therapy (2016. 4. Okinawa)
  • 発表場所: Okinawa
  • 年月日: 2016-04-10 – 2016-04-13
  • 国際学会