ストレス感受性転写因子NPAS4の機能破綻による精神疾患発症機構の解析

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26460095
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 日比 陽子 名古屋大学, 医学部附属病院, 薬剤師 (70295616)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: Neuronal PAS domain 4 / 遺伝子欠損マウス / 精神疾患 / 脳

研究実績の概要

NPAS4は、GABA作動性抑制性神経の発達やシナプス形成との関連が報告される転写因子である。NPAS4がストレスにより発現低下することから、この転写因子がストレス・GABA神経系障害・精神症状発症の関係の鍵であると考えられる。そこで本研究では、NPAS4の発現減少とGABA作動性神経系の機能異常との関連を調べる。これまでに、全身性NPAS4遺伝子欠損 (NPAS-KO) マウス脳内のGABA作動性神経関連分子の発現解析およびNPAS4-KOマウスの精神疾患様行動発現解析をおこない、Npas4-KOマウスが多動、不安関連行動の減少、恐怖記憶の低下、PPIの障害の他、協調運動や運動学習能力の低下を示すことを明らかにした。また、Npas4-KOマウスの脳各部位においてGABA受容体のmRNAレベルが顕著に低下していることを見出した。さらにストレス負荷によるNpas4プロモーターのDNAメチル化亢進についてさらに詳しく解析した。3週間の拘束ストレスはNpas4プロモーターの転写開始点付近のCpGアイランドのDNAメチル化を亢進し、この領域に含まれる2つのCRE配列に部位特異的変異を導入するとNpas4プロモーター活性が低下したことから、これらのCRE配列がNpas4プロモーター活性に重要であり、ストレス負荷が誘発するDNAメチル化亢進がCRE配列を介したNpas4転写を抑制したことが示唆された。平成29年度は、Npas4-KOマウスはてんかんモデルであるペンチレンテトラゾール誘発痙攣への閾値が低いことから、神経の異常発火とNpas4の機能について解析をおこない、Npas4は神経興奮によって誘導されると、神経興奮を抑制する方向に機能するHomer1aの転写を促進し、神経興奮を抑制する働きがあることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Npas4 controls neuronal homeostasis in pentylenetetrazole-induced epilepsy through the induction of Homer1a (2018)
  • 著者名/発表者名: Shan W, Nagai T, Tanaka M, Itoh N, Furukawa-Hibi Y, Nabeshima T, Sokabe M, Yamada K1
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 145 ページ: 19-33
  • DOI: 10.1111/jnc.14274.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Behavioral impairment in SHATI/NAT8L knockout mice via dysfunction of myelination development (2017)
  • 著者名/発表者名: Sumi, K., Uno, K., Noike, H., Tomohiro, T., Hatanaka, Y., Furukawa-Hibi, Y., Nabeshima, T., Miyamoto, Y., Nitta, A.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 16872
  • DOI: 10.1038/s41598-017-17151-1.
  • 査読あり