神経接着分子Casprを介したグリオーマ浸潤機構の解明と新規治療戦略

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26460222
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 武田 泰生 鹿児島大学, 医学部・歯学部附属病院, 教授 (60245462)
• 研究分担者: 池田 龍二 鹿児島大学, 医学部・歯学部附属病院, 准教授 (50398278)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: Caspr / グリオーマ

研究実績の概要

Caspr1がどのようなメカニズムでGBM細胞の移動・浸潤を制御するのかについてGBM細胞株T98Gを用いて検討を行った。昨年度，Caspr1の発現量とMMP-9の発現量が負に相関するという結果が得られたので，MMP-9の上流シグナルの探索を行うために，本年度はMMP-9の上流因子として多数報告のあるMAPK（ERK,JNK,p38）の関与について検討を行った。Caspr1をノックダウンし，MAPKの活性化（リン酸化）の変化についてWestern-blot法を用いて調べたところ，ERK, p38のリン酸化は変わらなかったが，JNKのリン酸化が亢進した。そこで，JNK阻害剤であるSP600125を用いて，Caspr1ノックダウンによるMMP-9発現増加および細胞移動・浸潤亢進が抑制されるかを調べたところ，抑制された。このことから，T98G細胞においてCaspr1ノックダウンによる移動・浸潤亢進にJNK/MMP-9シグナルが関与していることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度の研究計画に基づき，Caspr1ノックダウンによりグリオブラストーマ細胞の浸潤・移動が亢進するメカニズムについて解析を行い，新たなデータを得ることができた。また，グリオーマ患者脳における免疫組織学的手法を用いたCaspr1の発現と病態への関連性については，実験に着手しており，達成度はおおむね順調であると考えている。

今後の研究の推進方策

初年度に引き続き，本年度もCaspr1の浸潤・移動解析を中心に研究を実施した。3年目は，グリオーマ患者におけるCaspr1の発現についての検討を進めていく。また，移動・浸潤機構において今回得られたJNK/MMP-9シグナル以外の関与についてもEMTなどを含め検討していく。さらに，テモゾロミドなどの抗がん剤に対する耐性にCaspr1が関与しているかについて検討し，Caspr1の発現調節機構についてプロモーター解析を行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Incretin as a Novel Treatment Strategy for NAFLD/NASH. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeda Y, Ikeda R, Kondo T.
  • 雑誌名: Yakugaku Zasshi 巻: 136 ページ: 573-577
  • DOI: 10.1248/yakushi.15-00264-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of teicoplanin in patients with MRSA infections. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Watanabe E, Kanazawa N, Fukamizu T, Shigemi A, Yokoyama Y, Ikawa K, Morikawa N, Takeda Y.
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Pharmacology 巻: 8 ページ: 15-18
  • DOI: http://dx.doi.org/10.2147/CPAA.S96143
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The pharmacokinetics of ampicillin-sulbactam in anuric patients: dosing optimization for prophylaxis during cardiovascular surgery. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Y, Matsumoto K, Ikawa K, Watanabe E, Yamamoto H, Imoto Y, Morikawa N, Takeda Y.
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Pharmacology 巻: 1 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1007/s11096-016-0286-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pharmacokinetics of Prophylactic Ampicillin-Sulbactam and Dosing Optimization in Patients Undergoing Cardiovascular Surgery with Cardiopulmonary Bypass. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Y, Matsumoto K, Ikawa K, Watanabe E, Yamamoto H, Imoto Y, Morikawa N, Takeda Y.
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 38 ページ: 1817-1821
  • DOI: 10.1248/bpb.b15-00334
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] One-year intranasal application of growth hormone releasing peptide-2 improves body weight and hypoglycemia in a severely emaciated anorexia nervosa patient. (2015)
  • 著者名/発表者名: Haruta I, Fuku Y, Kinoshita K, Yoneda K, Morinaga A, Amitani M, Amitani H, Asakawa A, Sugawara H, Takeda Y, Bowers CY, Inui A.
  • 雑誌名: Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 巻: 6 ページ: 237-241
  • DOI: 10.1002/jcsm.12028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trough level monitoring of intravenous busulfan to estimate the area under the plasma drug concentration-time curve in pediatric hematopoietic stem cell transplant recipients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe E, Nishikawa T, Ikawa K, Yamaguchi H, Abematsu T, Nakagawa S, Kurauchi K, Kodama Y, Tanabe T, Shinkoda Y, Matsumoto K, Okamoto Y, Takeda Y, Kawano Y.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 102 ページ: 611-616
  • DOI: 10.1007/s12185-015-1853-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Cancer stem-like cells におけるS100A16の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 冨山成章、池田龍二、西澤由紀彦、益田将吾、武田泰生
  • 学会等名: 第32回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 九州保健福祉大学薬学部（宮崎県延岡市）
  • 年月日: 2015-11-28 – 2015-11-29
• [学会発表] 神経接着関連分子Contactin associated protein (Caspr) 4の機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 二川俊隆 、益田将吾、髙濱和弘、 池田龍二、武田泰生
  • 学会等名: 第37回神経組織培養研究会
  • 発表場所: 霧島国際ホテル（鹿児島県霧島市）
  • 年月日: 2015-11-07 – 2015-11-08
• [学会発表] Contactin associated protein (Caspr) 4/LNX2 signaling pathway modulates neuronal differentiation of mouse neural progenitor cells (2015)
  • 著者名/発表者名: 二川 俊隆、益田将吾、髙濱和弘、Quan-Hong Ma 、Zhi-Cheng Xiao、武田 泰生
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ（埼玉県大宮市）
  • 年月日: 2015-09-11 – 2015-09-13
• [学会発表] グリオブラストーマ細胞の移動・浸潤におけるCaspr1の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 益田 将吾、二川 俊隆、山口 沙織、山田 勝士、池田 龍二、武田 泰生
  • 学会等名: 第26回 霧島神経薬理フォーラム
  • 発表場所: 霧島国際ホテル（鹿児島県霧島市）
  • 年月日: 2015-08-16 – 2015-08-18
• [学会発表] ゲムシタビン耐性非小細胞肺がん細胞の耐性機序と耐性克服薬剤の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 池田龍二、山田勝士、武田泰生
  • 学会等名: 第8回トランスポーター研究会九州部会 JTRAQ2015
  • 発表場所: 鹿児島大学医学部 鶴陵会館（鹿児島県鹿児島市）
  • 年月日: 2015-07-18 – 2015-07-18
• [学会発表] 頭頸部癌患者におけるセツキシマブ投与による電解質異常に関する検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡島隼輔、新田美奈、田邊徹、池田龍二、永野広海、黒野祐一、武田泰生
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2015
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-07-04 – 2015-07-05
• [図書] "医薬ジャーナル 第52巻 増刊号「新薬展望 2016」 第Ⅲ部 治療における最近の新薬の位置付け <薬効別＞ ～新薬の広場～ 統合失調症治療薬" (2016)
  • 著者名/発表者名: 高濱和弘，武田泰生
  • 総ページ数: 12
  • 出版者: 医薬ジャーナル社