ヒト化マウスにおける樹状細胞を介したHIV感染伝播動態のin vivo解析

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26460500
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 寺原 和孝 国立感染症研究所, 免疫部, 主任研究官 (50469954)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: ヒト化マウス / 骨髄系細胞 / HIV / 樹状細胞 / T細胞 / サイトカイン

研究実績の概要

本研究はHIV-1感染伝播における樹状細胞の役割についてヒト化マウスモデルで明らかにすることを目的とした。これまで我々は、重度免疫不全NOD/SCID/Jak3 nullマウスにヒト臍帯血由来造血幹細胞を移植することによりヒト化マウスを作出するシステムを構築しており、H27年度までの成果として、このように作出したヒト化マウスにヒト由来サイトカインであるGM-CSFおよびFlt3-Lの発現プラスミドをin vivo transfection法により導入することで、樹状細胞を含めた骨髄系細胞の分化を向上させることが可能となった。そして、このようなヒト化マウスにHIV-1を感染させた結果、ウイルス接種前の末梢血CD14+単球数とウイルス接種後1週目の血中ウイルス量との間に正の相関が認められた。そこでH28年度は、各樹状細胞亜集団ならびにT細胞亜集団の性状に及ぼすサイトカイン導入の影響について解析を行った。
プラスミド導入後10日の脾臓について解析した結果、全ての樹状細胞亜集団（BDCA-1+ MDC1、BDCA-3+ MDC2、CD123+ pDC）におけるCD40, CD80, CD86, CXCR4の発現上昇ならびにCCR5の発現低下が認められ、サイトカイン導入により成熟が進行することが示された。また、T細胞亜集団についてはCD4+ T細胞およびCD8+ T細胞ともにセントラルメモリー型のフェノタイプを示す細胞集団の頻度上昇が認められ、特にCD4+ T細胞についてはFoxp3+細胞集団の顕著な分化誘導が認められた。以上の結果は、ヒト化マウスをHIV-1感染モデルとして適用させる際の重要な基礎知見である。

研究成果

• [雑誌論文] A humanized mouse model identifies key amino acids for low immunogenicity of H7N9 vaccines. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wada Y, Nithichanon A, Nobusawa E, Moise L, Martin W, Yamamoto N, Terahara K, Hagiwara H, Odagiri T, Tashiro M, Lertmemongkolchai G, Takeyama H, Groot AD, Ato M, Takahashi Y.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 ページ: 1283
  • DOI: 10.1038/s41598-017-01372-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Homeostatically maintained resting naive CD4+ T cells resist latent HIV reactivation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsunetsugu-Yokota Y, Kobayashi-Ishihara M, Wada Y, Terahara K, Takeyama H, Kawana-Tachikawa A, Tokunaga K, Yamagishi M, Martinez J.P, Meyerhans A.
  • 雑誌名: Front. Microbiol. 巻: 7 ページ: 1944
  • DOI: 10.3389/fmicb.2016.01944
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Exploring a mechanism of HIV latency in homeostatically maintained CD4+ T cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi-Ishihara M, Martinez J.P., Terahara K., Meyerhans A., Tsunetsugu-Yokota Y.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] Analysis of proviral genome sequences in lymph nodes in SIV-infected rhesus macaques. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nomura T, Yamamoto H, Terahara K, Seki S, Matano T.
  • 学会等名: 2nd Kumamoto IRCMS International Symposium and 17th Kumamoto AIDS Seminar
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2016-10-31 – 2016-11-02
  • 国際学会
• [学会発表] Proviral genome sequences in lymph nodes and bone marrows in SIV-infected rhesus macaques. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nomura T, Yamamoto H, Terahara K, Seki S, Matano T.
  • 学会等名: 第64回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-10-23 – 2016-10-25
• [学会発表] Maintenance of HIV latency by HIV-1 encoded antisense RNAs. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi-Ishihara M, Terahara K, Ato M, Tsunetsugu-Yokota Y.
  • 学会等名: 第64回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-10-23 – 2016-10-25
• [学会発表] Analysis of proviral genome sequences in multiple cell subsets in SIV-infected rhesus macaques. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nomura T, Yamamoto H, Terahara K, Seki S, Matano T.
  • 学会等名: The 34th annual symposium on non-human primate models for AIDS
  • 発表場所: New Orleans, LA, USA
  • 年月日: 2016-10-11 – 2016-10-14
  • 国際学会
• [学会発表] HIV-1感染初期におけるCD4陽性T細胞の細胞死誘導とcaspase分子群の関連について：ヒト化マウスモデルでの解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 寺原和孝、岩渕龍太郎、小林―石原美栄、横田―恒次恭子
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-27