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2015 年度 実施状況報告書

関節リウマチを標的とした抗原特異的新規治療戦略の開発

研究課題

研究課題/領域番号 26461462
研究機関東京大学

研究代表者

庄田 宏文  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20529036)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワード関節リウマチ / T細胞受容体 / 自己抗原 / BiP / 抗酸菌
研究実績の概要

関節リウマチ(RA)患者における自己抗原特異的CD4陽性T細胞の病態への関与の解明、および治療への応用を目標とした研究を行っている。特に、RAにおける主要な自己抗原BiPに着目して検討を行ってきた。BiP336-355ペプチドはRA患者においてエフェクターT細胞を活性化するエピトープであり、病勢との相関、自己抗体との関連を報告している(Shoda H, et al. Arthritis Rheum. 2015)。しかし、なぜRA患者で自己反応性T細胞が出現するかは不明であった。
BiPとMycobacterium(Myc) HSP70は分子相同性が高いとされており、今回MycHSP70由来のエピトープ(MycHSP70 287-306)に反応するエフェクターT細胞がRA患者で活性化していることを見出した。マウスモデルではMycHSP70免疫により、BiPへの免疫応答が惹起され、またMycHSP70 287-306を経口投与することでマウス関節炎は軽減した(Shoda H, et al. Sci Rep. 2016)。
RA患者末梢血CD4陽性T細胞におけるT細胞受容体(TCR)レパトア解析については、高速シークエンサーを用いた解析によりRA患者ではナイーブT細胞、メモリーT細胞ともにクローナルな増殖がみられることがわかった。興味深いことに増殖の程度はRAの疾患活動性、Shared epitope陽性と相関しており、Shared epitopeによる抗原提示と病勢との関連が示唆された。一方で血清中サイトカイン濃度とTCRレパトアの関連は乏しく、RA患者におけるTCRレパトア構成における抗原特異的反応の重要性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成27年度の目標として、RAにおけるTCRレパトア解析を予定しており、解析についてはほぼ終了している状態である。一方で、dominant cloneについてはtrialにより差が大きく、特定のcloneに絞りきれない状況である。また、微生物HSP70とBiPとの分子相同性による自己免疫応答誘導についても解析は終了し原著論文発表に至っている。

今後の研究の推進方策

RAにおけるTCRレパトア解析については、RA治療前後での変化についてのサンプル収集、データ解析を行う予定であり、TCRレパトアに影響する因子についての考察を深めることを目的としている。
BiPに関しては、疎水性の高い新たなBiP由来エピトープをスクリーニング中である。preliminaryな検討では、RA末梢血からのIL-10産生を強力に誘導することが判明しており、抑制能の検討、マウスモデルでの治療効果検討などを予定している。

次年度使用額が生じた理由

試薬代の節約により、残額が発生した

次年度使用額の使用計画

継続課題の遂行に必要な試薬代として使用する

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (1件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] 1.Immune responses to Mycobacterium heat shock protein 70 accompany self-reactivity to human BiP in rheumatoid arthritis2016

    • 著者名/発表者名
      Shoda H, Hanata N, Sumitomo S, Okamura T, Fujio K, Yamamoto K
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 6 ページ: 22486

    • DOI

      10.1038/srep22486

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Quantitative and qualitative characterization of expanded CD4(+) T cell clones in rheumatoid arthritis patients2015

    • 著者名/発表者名
      Ishigaki K, Shoda H, Kochi Y, Yasui T, Kadono Y, Tanaka S, Fujio K, Yamamoto K
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 5 ページ: 12937

    • DOI

      10.1038/srep12937

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Immune responses to Mycobacterium heat shock protein 70 accompany2015

    • 著者名/発表者名
      Shoda H
    • 学会等名
      Annual meeting of American College of Rheumatology
    • 発表場所
      サンフランシスコ(USA)
    • 年月日
      2015-11-06 – 2015-11-08
    • 国際学会

URL: 

公開日: 2017-01-06  

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