もやもや病の包括的なエキソーム解析

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26461549
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 宮武 聡子 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (50637890)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: RNF213 / 全エキソーム解析

研究実績の概要

もやもや病は小児～若年成人に好発する進行性の脳主幹動脈閉塞症である。もやもや病の疾患感受性を高める遺伝子としてRNF213遺伝子が知られている。これまでの研究で本遺伝子のR4810K多型を有すると発症リスクがおよそ200倍上昇することを明らかにした。しかし発症には本多型以外に他の遺伝的要因の存在が強く疑われる。そこで患者の全エキソーム解析を50例、患者とその両親の全エキソーム解析を計30トリオ行った。得られた全エキソームデータを用いて、①本多型を有する患者と有さない患者について、両群の遺伝学的背景の相違を探索、②もやもや病非発症の日本人集団575人のデータと比較し、もやもや病発症と関連する遺伝子を探索、③遺伝形式を考慮した候補遺伝子変異の絞り込み、の3点について統計学的手法を用いて網羅的な解析を継続している。もやもや病は、従来の診断基準では、明らかな基礎疾患がなく、両側性に、特定の脳主幹動脈の狭窄や閉塞をきたすものと分類されているが、片側のみに病変がみられるもの（片側もやもや病）や、基礎疾患を有するもの（類もやもや病）がその周辺の病態として知られている。このような病態にRNF213遺伝子の R4810K多型がかかわっているのか否かについて、検索を行った。これまで、もやもや病201例、片側もやもや病15例、類もやもや病8例、特定部位を外れた脳主幹動脈の閉塞2例について同多型の解析を行い、もやもや病や特定部位を外れた脳主幹動脈の閉塞症＞片側もやもや病＞類もやもや病という頻度勾配をもって関連がみられた。またもやもや病は小児脳梗塞をきたす疾患であるが、もやもや病の診断基準をみたす脳動脈所見を有さない小児脳梗塞例4例では同多型の関連は見られなかった。本多型が関連する脳動脈症としての表現型は従来のもやもや病を主としてさらに広がりを有している可能性がある。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

もやもや病の新規責任遺伝子探索に関しては、エキソーム解析症例を増やして継続中である。
またRNF213遺伝子R4810K多型が関連する脳動脈症に関しては、もやもや病や特定部位を外れた脳主幹動脈の閉塞症＞片側もやもや病＞類もやもや病という頻度勾配をもった関連がみられ、症例数を増やして検証を続けている。

今後の研究の推進方策

全エキソーム解析症例を追加して、疾患関連解析を網羅的に進める。RNF213遺伝子R4810K多型が関連する脳動脈症についても、症例数を増やして関連を確証する。

次年度使用額が生じた理由

全エキソーム解析に使用する次世代シーケンサー関連試薬の購入を予定より遅らせたため、次年度使用額が生じた。

次年度使用額の使用計画

平成27年度に購入予定であった次世代シーケンサー関連試薬を28年度に購入する。

研究成果

• [雑誌論文] Atypical giant axonal neuropathy arising from a homozygous mutation by uniparental isodisomy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyatake, S., H. Tada, S. Moriya, J. Takanashi, Y. Hirano, M. Hayashi, Y. Oya, M. Nakashima, Y. Tsurusaki, N. Miyake, N. Matsumoto, and H. Saitsu
  • 雑誌名: Clin Genet 巻: 87 ページ: 395-7
  • DOI: 10.1111/cge.12455
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Detecting copy-number variations in whole-exome sequencing data using the eXome Hidden Markov Model: an 'exome-first' approach. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyatake, S., E. Koshimizu, A. Fujita, R. Fukai, E. Imagawa, C. Ohba, I. Kuki, M. Nukui, A. Araki, Y. Makita, T. Ogata, M. Nakashima, Y. Tsurusaki, N. Miyake, H. Saitsu, and N. Matsumoto
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 60 ページ: 175-82
  • DOI: 10.1038/jhg.2014.124
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dominant mutations in ORAI1 cause tubular aggregate myopathy with hypocalcemia via constitutive activation of store-operated Ca(2)(+) channels. (2015)
  • 著者名/発表者名: Endo, Y., S. Noguchi, Y. Hara, Y.K. Hayashi, K. Motomura, S. Miyatake, N. Murakami, S. Tanaka, S. Yamashita, R. Kizu, M. Bamba, Y. Goto, N. Matsumoto, I. Nonaka, and I. Nishino
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 24 ページ: 637-48
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu477
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Biallelic Mutations in Nuclear Pore Complex Subunit NUP107 Cause Early-Childhood-Onset Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyake, N., H. Tsukaguchi, E. Koshimizu, A. Shono, S. Matsunaga, M. Shiina, Y. Mimura, S. Imamura, T. Hirose, K. Okudela, K. Nozu, Y. Akioka, M. Hattori, N. Yoshikawa, A. Kitamura, H.I. Cheong, S. Kagami, M. Yamashita, A. Fujita, S. Miyatake, Y. Tsurusaki, M. Nakashima, H. Saitsu, K. Ohashi, N. Imamoto, A., et al.
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 97 ページ: 555-66
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2015.08.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] De novo KIF1A mutations cause intellectual deficit, cerebellar atrophy, lower limb spasticity and visual disturbance. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohba, C., K. Haginoya, H. Osaka, K. Kubota, A. Ishiyama, T. Hiraide, H. Komaki, M. Sasaki, S. Miyatake, M. Nakashima, Y. Tsurusaki, N. Miyake, F. Tanaka, H. Saitsu, and N. Matsumoto
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 60 ページ: 739-42
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.108
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Novel Mutation in ELOVL4 Leading to Spinocerebellar Ataxia (SCA) With the Hot Cross Bun Sign but Lacking Erythrokeratodermia: A Broadened Spectrum of SCA34. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ozaki, K., H. Doi, J. Mitsui, N. Sato, Y. Iikuni, T. Majima, K. Yamane, T. Irioka, H. Ishiura, K. Doi, S. Morishita, M. Higashi, T. Sekiguchi, K. Koyama, N. Ueda, Y. Miura, S. Miyatake, N. Matsumoto, T. Yokota, F. Tanaka, S. Tsuji, H. Mizusawa, and K. Ishikawa
  • 雑誌名: JAMA Neurol 巻: 72 ページ: 797-805
  • DOI: 10.1001/jamaneurol.2015.0610.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] De novo KCNB1 mutations in infantile epilepsy inhibit repetitive neuronal firing. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saitsu, H., T. Akita, J. Tohyama, H. Goldberg-Stern, Y. Kobayashi, R. Cohen, M. Kato, C. Ohba, S. Miyatake, Y. Tsurusaki, M. Nakashima, N. Miyake, A. Fukuda, and N. Matsumoto
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 ページ: 15199
  • DOI: 10.1038/srep15199
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Predominant cerebellar phenotype in spastic paraplegia 7 (SPG7). (2015)
  • 著者名/発表者名: Yahikozawa H, Yoshida K, Sato S, Hanyu N, Doi H, Miyatake S, Matsumoto N
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 2 ページ: 15012
  • DOI: 10.1038/hgv.2015.12. eCollection 2015.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 全エキソーム解析で8.9Mbの中間部欠失を同定した13q症候群の1例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮武聡子、橋本祐至、岡本伸彦、中島光子、才津浩智、三宅紀子、松本直通
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-10-15
• [学会発表] Detecting copy number variations by analyzing whole exome sequencing data using the eXome Hidden Markov Model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyatake S, Koshimizu E, Fujita A, Fukai R, Imagawa E, Ohba C, Kuki I, Araki A, Makita Y, Ogata T, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Saitsu H, Matsumoto N
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 65th Annual Meeting
  • 発表場所: Baltimore, USA
  • 年月日: 2015-10-09
  • 国際学会
• [学会発表] TUBB4A変異によるミエリン低形成白質脳症・ジストニア (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮武聡子
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ（新潟県新潟市）
  • 年月日: 2015-05-21
  • 招待講演