固形癌術前化学療法による抗腫瘍免疫能誘導と術後再発予防への個別化治療戦略

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461935
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 土川 貴裕 北海道大学, 大学病院, 講師 (50507572)
• 研究分担者: 平野 聡 北海道大学, 医学研究科, 教授 (50322813) ; 七戸 俊明 北海道大学, 医学研究科, 准教授 (70374353) ; 中村 透 北海道大学, 医学研究科, 助教 (70645796)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 実験外科学

研究実績の概要

研究期間最終年度にあたる今年度の研究では抗癌剤や放射線照射が、癌細胞に対する直接の殺細胞効果以外に、宿主の癌局所免疫環境を修飾し予後に影響を与える可能性があることが明らかになった。このメカニズムとして抗原提示機構であるHLA class I分子の発現低下抑制、CD4,CD8陽性Ｔリンパ球浸潤の促進や抑制性T細胞(Treg)の浸潤抑制が関与することを切除標本の免疫組織学的解析を行うことによって明らかにした。またこの局所免疫修飾作用は癌種と抗癌剤の組み合わせにより免疫増強にも免疫抑制にもなり得ることも判明した。さらに抗癌剤が膵癌局所の免疫系に与えるメカニズムを解析するために、ヒト膵癌培養細胞を用いた実験系を構築した。in vitroの実験系で、膵癌細胞に対してGemcitabine，5FUを至適濃度で添加共培養したところGM-CSF（顆粒球単球コロニー刺激因子）の発現亢進と共に、ミエロイド細胞からMDSC(Myeloid-derived suppressor cells)への分化促進とＴ細胞の増殖阻害が生じることが示された。抗GM-CSF抗体を用いて阻害実験を行ったところMDSC誘導、T細胞増殖阻害が抑制され、この活性化にはMAPKやNF-ｋＢ経路が関与することが示唆された。さらに68例の膵癌切除切片TMAの免疫組織学的解析によりGM-CSF強発現症例は有意に予後不良で、術前化学療法施行症例では有意にMDSCが増加することが明らかとなった。この他、膵癌間質におけるpalladin発現細胞や、異所性リンパ節の出現が膵癌術前化学療法後の予後良好症例を判断するためのバイオマーカーとなることを解明した。また胆道癌においてPD-L1発現が予後に与える影響や、Epithelial mesenchymal transitiontと局所免疫との相関メカニズムについても解明した。

研究成果

• [雑誌論文] Time-dependent transition of the immunoglobulin G subclass and immunoglobulin E response in cancer patients vaccinated with cholesteryl pullulan-melanoma antigen gene-A4 nanogel (2016)
  • 著者名/発表者名: Kyogoku N, Ikeda H, Tsuchikawa T, Abiko T, Fujiwara A, Maki T, Yamamura Y, Ichinokawa M, Tanaka K, Imai N, Miyahara Y, Kageyama S, Shiku H, Hirano S.
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 12 ページ: 4493-4504
  • DOI: 10.3892/ol.2016.5253.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical impact of chemotherapy to improve tumor microenvironment of pancreatic cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuchikawa T, Takeuchi S, Nakamura T, Shichinohe T, Hirano S
  • 雑誌名: World Journal of Gastrointestinal Oncology 巻: 8 ページ: 786-792
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stromal Palladin Expression Is an Independent Prognostic Factor in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato D, Tsuchikawa T, Mitsuhashi T, Hatanaka Y, Marukawa K, Morooka A, Nakamura T, Shichinohe T, Matsuno Y, Hirano S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0152523
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0152523
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical relevance of antigen spreading pattern induced by CHP-MAGE-A4 cancer vaccination. Immunotherapy (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi K, Tsuchikawa T, Wada M, Abiko T, Kyogoku N, Shichinohe T, Miyahara Y, Kageyama S, Ikeda H, Shiku H, Hirano S.
  • 雑誌名: Immunotherapy 巻: 8 ページ: 527-40
  • DOI: 10.2217/imt-2016-0007
  • 査読あり
• [学会発表] 膵癌局所免疫環境に着目した新規免疫療法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 土川貴裕，武内慎太郎，田中公貴，中西喜嗣，浅野賢道，野路武寛，中村 透，岡村圭祐，七戸俊明，平野 聡
  • 学会等名: 第７１回消化器外科学会
  • 発表場所: あわぎんホール、アスティ徳島（徳島県徳島市）
  • 年月日: 2016-07-14 – 2016-07-16
• [学会発表] 膵癌化学療法抵抗性のメカニズム解析とMDSCに着目した新規免疫療法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 土川貴裕，武内慎太郎，中村 透，七戸俊明，平野 聡
  • 学会等名: 第20回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 別府国際コンベンションセンター（大分県別府市）
  • 年月日: 2016-05-30 – 2016-06-01