Oncomodulinの機能解析と神経軸索の再生治療研究

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26640048
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 原田 高幸 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 分野長 (90345306)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 軸索再生 / oncomodulin

研究実績の概要

神経軸索は一旦損傷を受けるとほぼ再生することなく逆行性変性を起こし、やがては細胞体の死を誘導する。一方、軸索再生を促進する新たな蛋白として、神経損傷時に局所に遊走するマクロファージや好中球から分泌される栄養因子の１つであるOncomodulin（Ocm）が注目を集めている。しかしOcm受容体はいまだに同定されておらず、その細胞内シグナル伝達経路は十分にはわかっていない。そこで本研究ではOcm受容体とそのシグナルネットワークの全貌解明に挑み、in vivoにおける軸索再生に道をつけていきたい。すでにマウス脳よりOcmのfull length cDNAのクローニングを完了しており、これをbaitとしたyeast two-hybrid法により、Ocm結合分子のスクリーニングを進めている。Ocm受容体は少なくとも神経細胞には発現していると考えられることから、スクリーニングには胎児マウス脳のcDNAライブラリーを用いている。
視神経損傷後には眼球内にZymosanを投与することにより、Ocm濃度を上昇させることができる。特にPhosphatase and Tensin Homolog Deleted from Chromosome 10 (PTEN)欠損マウスにおいては、ZymosanやcAMP投与により、中枢まで到達するような軸索再生効果を確認することができた。今後はOcm欠損マウスなどを用いて、このような再生現象におけるOcmの貢献度を明らかにする予定である。

研究成果

• [雑誌論文] TrkB signaling in retinal glia stimulates neuroprotection after optic nerve injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada, C., Azuchi, Y., Noro, T., Guo, X., Kimura, A., Namekata, K., Harada, T.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 185 ページ: 3238-3247
  • DOI: doi: 10.1016/j.ajpath.2015.08.005
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Spermidine promotes retinal ganglion cell survival and optic nerve regeneration in adult mice following optic nerve injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noro, T., Namekata, K., Kimura, A., Guo, X., Azuchi, Y., Harada, C., Nakano, T., Tsuneoka, H., Harada, T.
  • 雑誌名: Cell Death and Disease 巻: 6 ページ: e1720
  • DOI: doi: 10.1038/cddis.2015.93
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Spermidine ameliorates neurodegeneration in a mouse model of normal tension glaucoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noro, T., Namekata, K., Azuchi, Y., Kimura, A., Guo, X., Harada, C., Nakano, T., Tsuneoka, H., Harada, T.
  • 雑誌名: Investigative Ophthalmology & Visual Science 巻: 56 ページ: 5012-5019
  • DOI: doi: 10.1167/iovs.15-17142
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Brimonidine suppresses loss of retinal neurons and visual function in a murine model of optic neuritis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Guo, X., Namekata, K., Kimura, A., Noro, T., Azuchi, Y., Semba, K., Harada, C., Yoshida, H., Mitamura, Y., Harada, T.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 592 ページ: 27-31
  • DOI: doi: 10.1016/j.neulet.2015.02.059
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression of intraocular peroxisome proliferator-activated receptor gamma in patients with proliferative diabetic retinopathy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Katome, T., Namekata, K., Mitamura, Y., Semba, K., Egawa, M., Naito, T., Harada, C., Harada, T.
  • 雑誌名: Journal of Diabetes and its Complications 巻: 29 ページ: 275-281
  • DOI: doi: 10.1016/j.jdiacomp.2014.10.010
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Retinoic acid receptor stimulation ameliorates experimental autoimmune optic neuritis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Keino H, Watanabe T, Sato Y, Shudo K, Kitaoka Y, Harada T, Okada AA.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Ophthalmology 巻: 43 ページ: 558-567
  • DOI: doi: 10.1111/ceo.12308
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arundic acid attenuates retinal ganglion cell death by increasing glutamate/aspartate transporter (GLAST) expression in a model of normal tension glaucoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yanagisawa, M., Aida, T., Takeda, T., Namekata, K., Harada, T., Shinagawa, R., Tanaka. K.
  • 雑誌名: Cell Death and Disease 巻: 6 ページ: e1693
  • DOI: doi: 10.1038/cddis.2015.45
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 特集：網膜・視神経の保護と再生. 網膜変性疾患における神経保護. (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田高幸
  • 雑誌名: 神経眼科 巻: 32 ページ: 234-239
• [学会発表] Neuroprotection by valproic acid and spermidine in a mouse model of normal tension glaucoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Harada, Atsuko Kimura, Takahiko Noro, Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Chikako Harada.
  • 学会等名: 45th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2015-10-20
  • 国際学会
• [学会発表] Brimonidine suppresses loss of retinal neurons and visual function in murine models of glaucoma and optic neuritis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Atsuko Kimura, Takahiko Noro, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 45th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2015-10-19
  • 国際学会
• [学会発表] TrkB signaling in Muller glia stimulates neuroprotection after optic nerve injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Harada.
  • 学会等名: European Association for Vision and Eye Research (EVER) 2015 Congress
  • 発表場所: Nice, France
  • 年月日: 2015-10-09
  • 国際学会
• [学会発表] Mechanisms of RGC death in a murine model of normal tension glaucoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Harada.
  • 学会等名: World Glaucoma Congress 2015
  • 発表場所: Hong Kong
  • 年月日: 2015-06-07
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ブリモニジンの神経保護効果を極める (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田高幸.
  • 学会等名: 第119回 日本眼科学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-04-17
  • 招待講演
• [学会発表] Brimonidine protects retinal neurons and visual function in a murine model of optic neuritis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Guo X., Namekata K., Kimura A., Noro T., Harada C. & Harada T.
  • 学会等名: 第119回 日本眼科学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-04-17
• [学会発表] ブリモニジンは正常眼圧緑内障モデルマウスにおける神経変性を抑制する. (2015)
  • 著者名/発表者名: 仙波賢太郎、行方和彦、木村敦子、原田知加子、三田村佳典、原田高幸.
  • 学会等名: 第119回 日本眼科学会総会
  • 発表場所: 札幌芸文館（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-04-17
• [学会発表] Dock3はERKシグナルを介して視神経の脱髄を抑制する. (2015)
  • 著者名/発表者名: 行方和彦、木村敦子、郭 曉麗、原田知加子、原田高幸.
  • 学会等名: 第119回 日本眼科学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-04-16
• [備考] 視覚病態プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/retina/
• [産業財産権] 視神経保護剤 (2015)
  • 発明者名: 原田高幸、他
  • 権利者名: 公益財団法人東京都医学総合研究所
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-092696
  • 出願年月日: 2015-04-30