肥満抑制機能解明に繋がるUCP1高発現褐色脂肪細胞への効率的分化誘導手法の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26670032
• 研究機関: 静岡県立大学
• 研究代表者: 菅谷 純子 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (30098131)
• 研究分担者: 山口 賢彦 静岡県立大学, 薬学部, 助教 (00632639)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: PAF / PAF受容体 / PAF受容体欠損マウス / PAF受容体フロックスマウス / 肥満 / 褐色脂肪細胞 / UCP1 / UCP1クレマウス

研究実績の概要

PAFは、アレルギー・炎症等種々の病態発症・進展時のメディエーターとして機能していると考えられてきたが、PAF受容体欠損マウスに野生型マウスと比べ内蔵脂肪・体重の有意な増大を認めるとともに褐色脂肪組織のアンカップリングプロテイン（UCP）1の顕著な発現低下を認めている。本研究では、全身性のPAF受容体欠損マウスにおける熱産生低下の機序を解明するために、褐色脂肪細胞に着目し、熱産生制御因子UCP1を効率的に発現させた脂肪細胞を作製し、脂肪細胞への分化誘導時のUCP1発現に関わるin vitroでのPAFの役割解明を目指した。平成２７年度に引き続き脂肪細胞への分化誘導時のPAFの役割解明に適した細胞株の樹立を進め、さらに11株について、PAFやβ3アドレナリン受容体アゴニスト刺激によるUCP１の発現亢進を解析したが、クローニング前の褐色前駆脂肪細胞を用いた結果を上回る細胞株を得ることが出来ず、UCP1発現が複数の細胞のクロストークで行われている可能性が推察された。全身性のPAF受容体欠損マウスに認められた肥満の原因細胞をin vivoで同定するため、細胞特異的PAF受容体欠損マウスの作製を進め、PAF受容体floxedマウスの作製に成功した。Adiponectin-CreマウスおよびUcp1-CreマウスとPAF受容体floxedマウスを交配し、白色脂肪細胞ならびに褐色脂肪細胞選択的なPAF 受容体欠損マウスを作製し、原因細胞をin vivoで特定するための実験系を確立した。

研究成果

• [雑誌論文] Threonine-408 Regulates the Stability of the Human Pregnane X Receptor Through its Phosphorylation and the CHIP/Chaperone- Autophagy Pathway. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugatani J, Noguchi Y, Hattori Y, Yamaguchi M, Yamazaki Y, Ikari A
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos 巻: 44 ページ: 137-150
  • DOI: doi: 10.1124/dmd.115.066308.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A platelet-activating factor (PAF) receptor deficiency exacerbates diet-induced obesity but PAF/PAF receptor signaling does not contribute to the development of obesity-induced chronic inflammation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi M, Matsui M, Higa R, Yamazaki Y, Ikari A, Miyake M, Miwa M, Ishii S, Sugatani J, Shimizu T
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol 巻: 93 (4) ページ: 482-495
  • DOI: doi: 10.1016/j.bcp. 2014.12.022
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hyperosmolarity-Induced Down-Regulation of Claudin-2 Mediated by Decrease in PKCβ-Dependent GATA-2 in MDCK Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ikari A, Fujii N, Hahakabe S, Hayashi H, Yamaguchi M, Yamazaki Y, Endo S, Matsunaga T, Sugatani J
  • 雑誌名: J Cell Physiol 巻: 230 ページ: 2776-2787
  • DOI: doi: 10.1002/jcp.25004
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Involvement of a cyclic adenosine monophosphate-dependent signal in the diet-induced canalicular trafficking of adenosine triphosphate-binding cassette transporter g5/g8. Hepatology. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Y, Yasui K, Hashizume T, Suto A, Mori A, Murata Y, Yamaguchi M, Ikari A, Sugatani J
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 62 ページ: 1215-1226
  • DOI: doi: 10.1002/ hep.27914
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 血小板活性化因子受容体欠損で誘発された肥満マウスの慢性炎症反応とその制御機構の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松井雅和、山口賢彦、須山大輔、宮武将之、山崎泰広、五十里彰、菅谷純子
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] Threonine-408 regulates the stability of the human pregnane X receptor through its phosphorylation and the CHIP/chaperone- autophagy pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Junko Sugatani, Yuji Noguchi, Yoshiki Hattori, Masahiko Yamaguchi, Yasuhiro Yamazaki, Akira Ikari
  • 学会等名: 20th North American ISSX Meeting
  • 発表場所: Orland, USA
  • 年月日: 2015-10-19 – 2015-10-21
  • 国際学会
• [学会発表] 肥満誘発マウスの慢性炎症における血小板活性化因子の機能解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松井雅和、山口賢彦、須山大輔、宮武将之、山崎泰広、五十里彰、菅谷純子
  • 学会等名: 第79回日本生化学会中部支部例会・シンポジウム
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 2015-05-23
• [備考] 静岡県立大学薬学部生体情報分子解析学分野ホームページ
  • URL: http://w3pharm.u-shizuoka-ken.ac.jp/~rinsho/