高血圧の成因におけるカルシウムの役割に関する研究

1988 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 62304041
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 増山 善明 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (30089164)
• 研究分担者: 日高 弘義 名古屋大学, 医学部, 教授 (80100171) ; 尾形 悦郎 東京大学, 医学部, 教授 (70013761) ; 猿田 享男 慶応義塾大学, 医学部, 教授 (70051571) ; 岸浩 一郎 自治医科大学, 医学部, 講師 (50161435) ; 山下 亀次郎 筑波大学, 医学部, 教授 (80015982)
• キーワード: 本態性高血圧 / 高血圧自然発症ラット / Ca / Mg / ミオンシン軽鎖 / Cキナーゼ / エンドセリン / イノシトールリン脂質 / Ca-ATPaseブラジキニン / プロスタグランディン / 血清由来成長因子 / ビタミンD

研究概要

第2年度は、Caと筋収縮機構についての基礎的な研究と高血圧におけるCaの関与についての研究を初年度に引き続き行なった。ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)阻害薬(ML-9)は、種々のアゴニストによる血管収縮をMLCのリン酸化反応とともに抑制し、平滑筋組織レベルにおいてもMLCリン酸化反応は収縮刃口に必須であることを示した(日高)。エンドセリンは、一過性の細胞内Ca動員とそれに続く持続的な細胞外Ca流入により細胞内遊離Caの増加をもたらすことを明らかにした(山下)。バゾプレッシン、ブラジキニンはイノシトールリン脂質回転、細胞内Ca、プロスタグランジン(PG)系に影響を与え、これらの相互作用により、血管平滑筋作用をもたらす可能性を考えた(吉永)。血清由来成長因子であるEGF、PDGFの平滑筋細胞増殖機構には、Ca-calmodulin依存性MLCKおよびC-kinaseの活性化が重要であることを示した(藤田)。ブタ大動脈細胞膜分画のCa-ATPaseは、C-kinase、calmodulin、G-kinaseにより活性化されることを示された(今井)。幼若高血圧自然発症ラット(SHR)腸間膜血管床のnorepinephrine (NE)に対する血管反応性亢進にはC-kinaseの関与が大きいことが示唆された(岸)。SHRは1,25(OH)_2D_3に拮抗作用を有する23(s)25(R)ー1d、25(OH)_2D_3-26、23-lactoneを投与したが、血圧、体重、心拍数に変化を認めず、内因性1.25(OH)_2D_3は高血圧の発症には直接影響を及ぼさないと考えられた(尾形)。SHRはCa負荷により血圧下降、血小板内遊離Caの低下傾向、上腸間膜動脈の外因性NEへの反応性低下を示し、細胞内遊離Caの低下が血管反応性の減弱に関与している可能性が考えられた(増山)。血圧や脈拍など血行動態に影響を与えない量のMgによっても尿中Ca排泄、PRAの増加、尿中PGE_2の増加傾向が認められることを示した(猿田)。以上、Caと血管収縮機構に関し分子レベルでの機構がより明らかにされるとともに、Ca代謝調節機構と血圧に関しても検討が加えられた。

研究成果

• [文献書誌] Baba,A.: Am J Hypertension. (1989)
• [文献書誌] Hano,T.: Am J Hypertension.
• [文献書誌] Tsuda,K.: Am J Hyperyension. 1. 283-286 (1988)
• [文献書誌] Tsude,K.: Clin and Exp Hyper-Theory and Practicet. A10. 1051-1064 (1988)
• [文献書誌] Fujita,T.: J Clin Invest. 82. 993-997 (1988)
• [文献書誌] Ito,Y.: Jpn Circ J. 52. 1326-1334 (1988)
• [文献書誌] Yamato,H.: Endocrinology. 124. 511-517 (1989)
• [文献書誌] Ikebe,M.: J Biol Chem. 263. 10698-10704 (1988)
• [文献書誌] Hagiwara,M.: J Biol Chem. 264. (1989)
• [文献書誌] Ishikawa,T.: Mol Pharmacol. (1989)
• [文献書誌] Takeuchi,K.: Kidney International. (1989)
• [文献書誌] Takeuchi,K.: J Cardiovasc Pharmacol. (1989)
• [文献書誌] Takeuchi,K.: Endocrinol Japon. 36. 31-37 (1989)
• [文献書誌] Nakai,M.: Biochem Biophys Research Comm. 152. 1416-1420 (1988)
• [文献書誌] Ohno,T.: Pfugers Archiv.
• [文献書誌] Fujita,T.: Calcium Channel, Structure, Function and Implications. 635-639 (1988)
• [文献書誌] Takagi,Y.: Atherosclerosis. 74. 227-230 (1988)
• [文献書誌] Takata,S.: FEBS Letters. 234. 228-230 (1988)
• [文献書誌] Imai,S.: Brit Pharmacol. 94. 347-354 (1988)
• [文献書誌] Ochi,S.: J Cardiovasc Pharmacol. 11. 326-331 (1988)
• [文献書誌] Ishibashi,T.: Cardiovasc Res. (1989)
• [文献書誌] Imai,S.: Calcium-Binding Proteins 1988. (1989)
• [文献書誌] Ishibashi,T.: Artneimittel-Forshung. (1989)
• [文献書誌] Kawada,T.: Brit j Pharmacol. 96. (1989)
• [文献書誌] Kishi,K.: Jpn J pharmacol. 46. 41 (1988)
• [文献書誌] Inoue,T.: Jpn J Pharmacol. (1989)
• [文献書誌] Inoue,T.: Hypertension. (1989)
• [文献書誌] Iwanaga,R.: Life Science. 42. 1279-1286 (1988)
• [文献書誌] Tominaga,T.: Life Science. 42. 1861-1868 (1988)
• [文献書誌] Hano,T.: "Intracellular calcium store in spontaneously hypertensive and DOCA-salt hypertensive rats.In "Proceeding of The International Symposium on Biosingnalling in Cardiac and Vascular S" Pergamon Press Inc.,Oxford, (1989)
• [文献書誌] Hidaka,H.: "Calcium Signal and Cell Response" Japan Scientific Scieties Press,Springer-Verlag, 7 (1988)
• [文献書誌] Takeuchi,K.: "Relationship Between bradykinin-induced rise in cytosolic free calcium and prostacyclin synthesis in cultured vascular smooth muscle cells.In"Renal Function, Hypertension and Kall" University of Tokyo Press, 5 (1988)
• [文献書誌] Takeuchi,K.: "Bradtkinin stimulate phosphinositide hydrolysis in cultured vascular smooth muscle cells.In "Biosignalling in Cardiac and Vascular System"." Pergamon Press Inc.,Oxford, (1989)
• [文献書誌] Abe,K.: "The role of renal prostaglandin and kallikrein-kinin system in the renal excretory function and blood pressure.In "Renal Function,Hypertension and Kallikrein -kinin System"." University of Tokyo Press, 5 (1988)
• [文献書誌] Fujita,T.: "Calcium and Your Health" Japan Peblications, 132 (1987)
• [文献書誌] 永野充: "心臓代謝実験法" 医歯薬出版株式会社, 410 (1988)