高血圧の成因におけるカルシウムの役割に関する研究

1989 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 62304041
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 増山 善明 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (30089164)
• 研究分担者: 岸 浩一郎 自治医科大学, 医学部, 教授 (50161435) ; 山下 亀次郎 筑波大学, 臨床医学系, 教授 (80015982) ; 今井 昭一 新潟大学, 医学部, 教授 (60013869) ; 藤田 拓男 神戸大学, 医学部, 教授 (30009964) ; 吉永 馨 東北大学, 医学部, 教授 (00004557)
• キーワード: 高血圧 / カルシウム / キナ-ゼII / Ca ATPase / プロスタサイクリン / エンドセリン / ナトリウム / 高血圧自然発症ラット

研究概要

最終年度は、血管平滑筋収縮におけるCaの関与についての基礎的研究および高血圧とCaの関連とくに径口Ca負荷時の降圧についての研究を初年度、第2年度に引続き行い、以下の結果を得た。Ca^<2+>カルモデュリン依存性プロテインキナ-ゼIIは脳脊髄液GABA濃度の調節に重要な役割を果しており、血圧・心拍数に影響を与えていることが示唆された(日高)。亜硝酸薬やEDRFによる血管平滑筋の弛緩は、cGMP、G-kinaseの活性化によるが、G-kinaseによるCa^<2+>pump-ATPase活性化にはPIP生成酵素のリン酸化の関与が考えられた(今井)。ブラジキニンは、イノシト-ルリン酸代謝を活性化しCa^<++>を動員して、ホスホリパ-ゼA_2を活性化し、アラキドン酸を遊離してPGl_2産生を促進すると考えられた(吉永)。エンドセリンは、Gi,Goとは異なるG蛋白を介してフォスフォリパ-ゼCを活性化することが示された(山下)。高血圧自然発症ラット(SHR)の抵抗血管平滑筋細胞におけるカルパイン活性は、対照に比し高く、その結果、情報伝達系の異常が生じ、高血圧発症の原因となっている可能性が考えられた(岸)。SHT、AII高血圧ラット、Dahl食塩感受性ラットにおける食塩感受性の亢進はCaの投与により抑制されることが示された(尾形)。径口Ca負荷による交感神経系への影響をノルエピネフリン代謝の面から検討し、SHRにおけるCa負荷時の降圧には、一部中枢交感神経系の関与が示唆された(増山)。慢性透析患者において、血小板内Ca^<2+>濃度とレニン-アンジオテンシン系および血圧変化度との関係が示唆された(猿田)。高齢者本態性高血圧症においてCa投与により降圧効果が認められ、その機序の一部にCaによる直接のNa利尿効果および副甲状腺ホルモンを介するCa handling異常を減ずる効果が示唆された(藤田)。以上、血圧調節における細胞レベルでのカルシウムの関与がより明らかになるとともに、径口Ca負荷時の降圧機序についても新たな知見が得られた。

研究成果

• [文献書誌] 増山善明: "The neural and vascular factors in the pathogenesis of hypertension" 高血圧. 11. 133-151 (1989)
• [文献書誌] Tsuda,K.: "Greater calmodulin-dependent regulation of neurotransmitter release and vascular responsiveness in chronic DOCA-salt hypertension" Am J Hypertens. 2. 93-98 (1989)
• [文献書誌] 塩谷雅彦: "ラット単離糸球体からのレニン遊離に及ぼすCa拮抗薬の影響について" 薬理と治療. 17. 35-39 (1989)
• [文献書誌] 羽野卓三: "DOCA-食塩高血圧ラットにおけるノルエピネフリン再摂取機構の異常について" 心臓. 69. 67-69 (1989)
• [文献書誌] 塩谷雅彦: "高血圧自然発症ラット単離糸球体からのレニン分泌に及ぼすカルモデュリンの影響について" 日本腎臓学会誌. 31. 859-863 (1989)
• [文献書誌] Hano,T.: "Contribution of calmodulin and protein kinase C to renin release in spontaneously hypertensive rats" Am J Hypertens.
• [文献書誌] Baba,A.: "Responses of cytosolic free calicium to ADP in platelets of spontaneously hypertensive rats" Am J Hypertens.
• [文献書誌] Fujita,T.: "Increased sympatho-adrenomedullary activity and left ventricular hypertrophy in young with borderline hypertension" J Mol Cell Cardiol. 22(Suppl V). 15-27 (1989)
• [文献書誌] Fujita,T.: "Attenuated vasodilator responses to magnesium in young patients with borderline hypertension" Circulation.
• [文献書誌] Fujita,T.: "Systemic and regional hemodynamics in patients with salt-sensitive hypertension" Hypertension.
• [文献書誌] Hagiwara,M.: "Selective binding of L-thyroxine to calmodulin-binding domain of myosin light chain kinase" J Biol Chem. 264. 40-44 (1989)
• [文献書誌] Ishikawa,T.: "Thyroid hormones directly interact with vascular smooth muscle strips" Mol Pharmacol. 35. 760-765 (1989)
• [文献書誌] Hagiwara,M.: "Monoclonal antibody assessment of tissue- and species-specific myosin light chain kinase isozymes" J Biochem. 106. 71-75 (1989)
• [文献書誌] Tokumitsu,H.: "Anti-gizzard MLCK monoclonal antibody MM13 inhibits super-precipitation and phosphorylation of bovine aortic smooth muscle actomyosin" J.Biochem. 106. 511-514 (1989)
• [文献書誌] Hidaka,H.: "Role of protein phosphorylation in Ca^<2+> regulated intracellular messenger systems" Microcirc Endoth Lympatics. 5. 13-29 (1989)
• [文献書誌] Tokumitsu,H.: "KN-62(1-[No-bis-5-isoquino-linesulfonyl]-N-methyl-L-tyrosyl-4-phenylpiperazine)specific inhibitor of Ca^<2+> calmodulin-dependent protein kinase II" J Biol Chem.
• [文献書誌] Asano,T.: "Vasodilator actions of HA 1077 in vitro and in vivo putatively mediated by the inhibition of protein kinase" Br J Pharmacol. 98. 1091-1100 (1989)
• [文献書誌] Takeuchi,K.: "Difference between the effects of atrial natriuretic peptide and calcium antagonist on cytosolic free calcium in cultured vascular smooth muscle cells" J Cardiovas Pharmacol. 13(Suppl 6). s13-s16 (1989)
• [文献書誌] Takeuchi,K.: "Intracellular compartmentation of fura-2 dye demonstrated by laser excitation fluorescence microscopy:a problem in measuring cytosolic free calcium concentration using fura-2 fluorescence in vascular smooth muscle cells" Tohoku J Exp Med. 159. 23-35 (1989)
• [文献書誌] Takeuchi,K.: "Phosphoinositide hydrolysis and calcium mobilization induced by angiotensin II and vasopressin in cultured vascular smooth muscle" Kidney Int.
• [文献書誌] Takata,S.: "Cellular mechanism of action by vasconstrictor hormons in cultured rat vascular smooth muscle cells" Am J Hypertens.
• [文献書誌] 高木康行: "血管由来成長因子の血管平滑筋細胞での増殖機構" 血管. 12. 62-72 (1989)
• [文献書誌] Yoshida,Y.: "Two high affinity(Ca^<2+>+Mg^<2+>)-ATPases of vascular smooth muscle plasma membrane preparation:Their relation to the Ca^<2+>-pumping ATPase" Am J Hypertens.
• [文献書誌] Takuwa,Y.: "Endothelin receptor is coupled to phospholipase C via a pertussis toxin-insensitive guanine nucleotide binding regulatory protein in vascular smooth muscle cells" J Clin Invest.
• [文献書誌] Hano,T.: "Biosignaling in Cardiac and Vascular System(ed.by Fujiwara,M.,et al)" Pergamon Press,England, 4 (1989)
• [文献書誌] Hagiwara,M.: "Biosignaling in Cardiac and Vascular System(ed.by Fujiwara,M.,et al)" Pergamon Press,England, 4 (1989)
• [文献書誌] Tanaka,T.: "Calcium Protein Signaling(ed.by Hideka,H.)" Plenum Press,New York, 6 (1989)
• [文献書誌] Takeuchi,K.: "Biosignaling in Cardiac and Vascular System(ed.by Fujiwara,M.et al)" Pergamon Press,England, 4 (1989)
• [文献書誌] Imai,S.: "Calcium Protein Signaling(ed.by Hidaka,H.)" Plenum Press,New York, 10 (1989)