公募研究
ドーパミンの生理作用は多岐にわたり、詳細な作用機序に関しては未だ不明な点は多い。従来、ドーパミンはヒトおよび動物が活動する上で必須であると考えられてきたが、以前、我々がドーパミン欠乏マウスを用いて活動量を評価したところ、予想外なことに、ドーパミンがほぼ完全に欠乏した状態で、新奇環境曝露下での活動量がむしろ亢進することを見出した。そこで、この活動量亢進がどのような機序で引き起こされているのかを探るため、ドーパミン欠乏マウスの亢進した活動量を抑制する薬剤を探索した。定型抗精神病薬であるハロペリドールは無効だったのに対して、非定型抗精神病薬のクロザピンはドーパミン欠乏マウスの活動量を抑制した。クロザピンの作用点は多数あるので、それぞれに特異的な薬剤の効果を調べたところ、ムスカリニック受容体作動薬のオキソトレモリンがドーパミン欠乏マウスの活動量を抑制した。ドーパミン欠乏時に活動量が亢進するメカニズムとして、ムスカリニック受容体の活動低下が考えられた。次に、ドーパミン欠乏マウスの活動量亢進時の神経活動を野生型マウスと比較し、解析した。c-fos発現を指標に検討したところ、ドーパミン欠乏マウスの線条体の一部領域および海馬CA1、CA3領域において、c-fos発現細胞数が多く、神経活動が過剰になっていることが認められた。これらの領域は、新奇刺激によって活性化されることが報告されており、今回の解析から、新奇刺激に対する脳領域の活性化はドーパミン非依存的であることが認められた。また、複数回曝露による馴化によってこれらの領域の活性化が低下することも報告されていることから、ドーパミン欠乏マウスの活動量亢進にはこれらの領域の過剰な活性化が関与する可能性が示唆された。これらより、ドーパミンはこれらの領域の活性化を抑制し、馴化による活動量の低下に関わる可能性があると考えられる。
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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