細胞競合を介したがん幹細胞クローン維持機構

2016 年度 実績報告書

• 研究領域: 細胞競合：細胞社会を支える適者生存システム
• 研究課題/領域番号: 15H01487
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 高橋 智聡 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (50283619)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 細胞競合 / RB / 腫瘍内不均一性

研究実績の概要

MCF-7（luminalタイプ乳がん細胞株）とMCF10A（乳腺上皮細胞株）細胞においてモザイク状にRBを不活性化することによって、RB不活性化細胞がそうでない細胞群から細胞競合を受けることが判明した。MCF-7細胞における細胞競合においては、いわゆるapical extrusionののちにRB不活性化細胞は細胞死の表現型を示した。しかし、apical extrusionされるRB不活性化細胞は全体の40%未満であり、完全には駆逐されない。一方、MCF10Aにおける細胞競合では、apical extrusionはRB不活性化細胞の25%程度であったが、apical extrusionに先行して細胞死が起きている可能性が示された。これらの観察は、トランスフォームした細胞群のなかでRBが不活性化する場合と正常細胞群のなかでRBが不活性化する場合とでは、細胞競合の機構が全く異なることを示唆した。Organoid系では、乳腺上皮が内腔側(apical側)で一層となり、筋上皮細胞がそれを取り囲む形態(basal側)が確認された。Bicistronic Cre recombinase-GFPアデノウイルスの感染によって乳腺上皮においてモザイク状にRBが欠失するとき、乳腺上皮が40%ほどの頻度でbasal側に抜け出る現象が観察された。対して、apical側への抜け出しは、5%程度と低かった。すべての乳腺上皮においてRBが欠失するorganoidでは、basal側への抜け出しは、10%程度に抑制されたので、RB欠失細胞が非欠失細胞に取り囲まれる状態が細胞の抜けだしを促進する、つまり、細胞競合的な機序が介在する可能性を見出した。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] MicroRNA-140 mediates RB tumor suppressor function to control stem cell-like activity through interleukin-6. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida A, Kitajima S, Li F, Chaoyang C, Yujiro T, Susumu K, Wan Y, Naoyuki H, Hayato M, Nishimoto Y, Nagatani N, Nishiuchi T, Thai T C, Suzuki S, Nakao S, Tanaka T, Hirose O, Barbie D A and Takahashi C.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14681.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Glucoraphanin ameliorates obesity and insulin resistance through adipose tissue browning and reduction of metabolic endotoxemia in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagata N, Xu L, Kohno S, Ushida Y, Aoki Y, Umeda R, Fuke N, Zhuge F, Ni Y, Nagashimada M, Takahashi C, Suganuma H, Kaneko S and Ota T.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.2337/db16-0662.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Therapeutic strategy for targeting aggressive malignant gliomas by disrupting their energy balance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hegazy AM, Yamada D, Kobayashi M, Kohno S, Ueno M, Ali MA, Ohta K, Tadokoro Y, Ino Y, Todo T, Soga T, Takahashi C and Hirao A.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 291 ページ: 21496-21509
  • 査読あり
• [雑誌論文] The RB-IL-6 axis controls self-renewal and endocrine therapy resistance by fine-tuning mitochondrial activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitajima S, Yoshida A, Susumu K, Li F, Suzuki S, Nagatani N, Nishimoto Y, Sasaki N, Hayato M, Wan Y, Thai T C, Okahashi N, Matsuda F, Shimizu H, Nishiuchi T, Suzuki Y, Tominaga K, Gotoh N, Suzuki M, Ewen M E, Barbie D A, Hirose O, Tanaka T and Takahashi C.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] RB tumor suppressor functions shared by stem cell and cancer cell strategies. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kohno S, Kitajima S, Sasaki N and Takahashi C.
  • 雑誌名: World J Stem Cells 巻: 8 ページ: 170-184
  • DOI: 10.4252/wjsc.v8.i4.170
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 乳腺上皮・乳がんにおけるRBがん抑制遺伝子の不活性化と細胞競合. (2017)
  • 著者名/発表者名: 西本裕希, Nguyen T K, 髙橋智聡.
  • 学会等名: 細胞競合・ダイイングコード合同若手WS
  • 発表場所: 大阪市/ホテルコスモスクエア国際交流センター
  • 年月日: 2017-01-18 – 2017-01-18
• [学会発表] RB tumor suppressor gene regulates cell competition in mammary epithelial cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nguyen T K, 西本裕希, 髙橋智聡.
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜/パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-12-02 – 2016-12-02
• [学会発表] NFYAは癌の不均一性構築過程を多段階的に制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡田宣宏, 髙橋智聡
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜/パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-06
• [学会発表] The Metabolic Bases for Inflammatory Phenotype Associated with RB-deficiency in Mammary Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto Y, Kitajima S and Takahashi C.
  • 学会等名: ourth International Rb Meeting
  • 発表場所: Hilton Columbus Downtown /コロンバス オハイオ州
  • 年月日: 2016-09-26 – 2016-09-26
  • 国際学会
• [図書] 生体の科学 特集『細胞の社会学―細胞間で繰り広げられる協調と競争』「13．がん細胞社会のなかの多様性・多層性」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西本裕希、髙橋智聡
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 医学書院刊
• [備考] 髙橋智聡研究室HP
  • URL: http://omb.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html
• [備考] がん進展制御研究所HP
  • URL: http://ganken.cri.kanazawa-u.ac.jp