記憶ダイナミズムをもらたす局所回路形成メカニズムの解析

2016 年度 実績報告書

• 研究領域: 多様性から明らかにする記憶ダイナミズムの共通原理
• 研究課題/領域番号: 16H01275
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 八木 健 大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (10241241)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: クラスター型プロトカドヘリン / エピゲノム / 神経細胞 / 遺伝子発現 / Setdb1 / 神経回路 / セルアセンブリ / セロトニン

研究実績の概要

記憶ダイナミズムは、脳における神経細胞の集団的活動によりもたらされている。この集団的活動の基盤には、個々の神経細胞がつくる複雑なネットワークの性質が関与することが示唆されている。しかし、個々の神経細胞のつくる局所回路の性質を明らかにした例は殆どない。本研究では、神経細胞で異なる組み合わせ発現をするクラスター型プロトカドヘリン遺伝子群に注目し、神経回路の構築と機能形成メカニズムの解析を行った。本年度は、対立遺伝子間でのCre/loxP組み換えを利用してα、β、γ遺伝子クラスターを様々な組み合わせで欠損させたマウス（Δα, Δβ, Δγ, Δαβ, Δβγ, and Δαβγ）を作製し、脊髄における神経細胞死がΔα、Δβ、Δαβマウスでも低い頻度で起こっていること、嗅神経投射異常がΔα、Δβ、Δγで同様に認められること、脊髄や脳幹における神経細胞死がΔγ単独に較べ、Δβγ、Δαβγで頻度が高くなることを明らかにした。また、全てのクラスター型プロトカドヘリンを欠損させたΔαβγマウスでは、脳幹網様体や脊髄の介在ニューロンの神経細胞死、機能的神経回路異常、海馬神経細胞での自発的神経活動パターンの異常が認められたことから、クラスター型プロトカドヘリンが記憶ダイナミズムに関わるセルアセンブリに関する機能的神経回路形成に関わることを明らかにした。今後は、コンディショナルノックアウトマウス作製により、クラスター型プロトカドヘリンと記憶ダイナミズムとの関連性を明らかにする予定である。また、セロトニン神経で強い発現をしているaC2が、セロトニン神経軸索投射を制御していることを明らかにした。さらに、ヒストン修飾酵素であるSetdb1がクラスター型プロトカドヘリンのランダムな組み合わせ発現制御に関わっていることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

遺伝子欠損マウスにおける機能解析が順調に進行する中で、クラスター型プロトカドヘリンのaC2がセロトニン神経軸索当社で機能していること（Katori et al. Sci Rep 2017）、ヒストン修飾酵素であるSetdb1がクラスター型プロトカドヘリンのランダムな組み合わせ発現制御に関わっていること（Jiang et al Nature Genetics 2017）を明らかにし、論文として発表することができた。

今後の研究の推進方策

クラスター型プロトカドヘリンのエピゲノムの変化が、自閉症、統合失調症、躁鬱病、ダウン症候群、パーキンソン病、自殺、幼少期の虐待、妊娠時におけるアルコールによる発達障害などで認められることが明らかとなってきており、今後は、クラスター型プロトカドヘリンのエピゲノムの変化と、発現制御、機能的神経回路形成への関与について明らかにしてゆきたい。

研究成果

• [雑誌論文] Clustered Protocadherins Are Required for Building Functional Neural Circuits (2017)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa S, Kobayashi H, Kumagai M, Nishimaru H, Tarusawa E, Kanda H, Sanbo M, Yoshimura Y, Hirabayashi M, Hirabayashi T, Yagi T.
  • 雑誌名: Frontier Molecular Neuroscience 巻: 10 ページ: 114
  • DOI: 10.3389/fnmol.2017.00114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Slow-Myofiber Commitment by Semaphorin 3A Secreted from Myogenic Stem Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi R, Suzuki T, Do M-K Q, Ohya Y, Anderson JE, et al
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 35 ページ: 1815-1834
  • DOI: 10.1002/stem.2639
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of clustered protocadherin genes in individual neurons. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirayama T, Yagi T.
  • 雑誌名: Seminars in Cell and Development Biology 巻: 69 ページ: 122-130
  • DOI: 10.1016/j.semcdb.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protein Tyrosine Phosphatase δ mediates the Sema3A-induced cortical basal dendritic arborization through the activation of Fyn tyrosine kinase. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura F, Okada T, Shishikura M, Uetani N, Taniguchi M, Yagi T, Iwakura Y, Ohshima T, Goshima Y, Strittmatter S.
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 37 ページ: 7125-7139
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The methyltransferase SETDB1 regulates a large neuron- specific topological chromatin domain. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jiang Y, Loh YE, Rajarajan P, Hirayama T, Liao W, Kassim BS, Javidfar B, Hartley BJ, Kleofas L, Park RB, Labonte B, Ho SM, Chandrasekaran S, Do C, Ramirez BR, Peter CJ, C W JT, Safaie BM, Morishita H, Roussos P, Nestler EJ, Schaefer A, Tycko B, Brennand KJ, Yagi T, Shen L, Akbarian S.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 49 ページ: 1239-1250
  • DOI: 10.1038/ng.3906
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome Stability by DNA polymerase β in Neural Progenitors Contributes to Neuronal Differentiation in Cortical Development. (2017)
  • 著者名/発表者名: Onishi K, Uyeda A, Shida M, Hirayama T, Yagi T, Yamamoto N, and Sugo N.
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscince 巻: 37 ページ: 8444-8458
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0665-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protocadherin-αC2 is required for diffuse projections of serotonergic axons. (2017)
  • 著者名/発表者名: Katori S, Noguchi Y, Okayama A, Kawamura Y, Leo W, Sakimura K, Hirabayashi T, Iwasato T, Yagi T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 15908
  • DOI: 10.1038/s41598-017-16120-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Clustered protocadherins regulate complex neural networks (2018)
  • 著者名/発表者名: Yagi T
  • 学会等名: 第８回 新潟大学脳研究所共同研究拠点国際シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] The role of DNA polymerase β in postnatal cortical neuron development. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uyeda A, Sugo N, Ohnishi K, jeonghyun Lyu, Hirayama T, Yagi T, Yamamoto N
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] Complexity of sound stimuli required for sound-shape associative responses in the mouse auditory cortex (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogi M, Yamagishi T, Tsukano H, Nishio N, Hishida R，Horii A, Yagi T, Shibuki K.
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] Optical imaging of temporal cortical areas involved in audiovisual integration in awake mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishio N, Ogi M, Yamagishi T, Tsukano H, Hishida R, Yagi T, Shibuki K.
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] Analysis of prediction error responses in the posterior parietal cortex of awake mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshitake K, Tsukano H, Hishida R, Yagi T, Shibuki K
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [備考] 大阪大学 生命機能研究科 心生物学研究室
  • URL: http://www.fbs.osaka-u.ac.jp/labs/yagi/index.htm