大村天然化合物リガンドを用いたケミカルツール分子、医薬品シーズ分子の創生

2018 年度 実績報告書

• 研究領域: 化学コミュニケーションのフロンティア
• 研究課題/領域番号: 18H04629
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 砂塚 敏明 北里大学, 感染制御科学府, 教授 (30226592)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 創薬シード / ケミカルツール / 生理活性 / 天然物 / 生物活性リガンド / 世界三大感染症 / 全合成 / 抗マラリア薬

研究実績の概要

マラリアは世界三大感染症の1つに位置付けられ、年間の罹患者は約2億人、死者は約43万人に及ぶ。近年、既存の抗マラリア薬に耐性をもつ原虫の出現が増加しており、新たな作用機序を持つ治療薬の開発が急務となっている。さらに蔓延地域の経済的、衛生的状況から、安価で且つ、経口薬として単回投与で効果を示すことが求められる。その様な背景のもと、北里生命科学研究所における抗マラリア活性物質探索スクリーニングの結果、Penicillium viticola FKI-4410株培養液中よりPuberulic acid (1)と類縁体が単離された。これら天然物の中でも1はin vitro試験において既存薬であるChloroquineの耐性株に対して高活性を示すことから新たな作用機序を持つと期待される。しかしながらin vivo試験において、腹腔内投与では抗マラリア活性を示すが毒性を示し、更に経口投与では活性を示さないことが判明した。そこで新規抗マラリア薬の開発を目的に、1をリード化合物とした多様的誘導体合成を指向した全合成経路を確立し、構造活性相関の解明と、経口投与において高活性で且つ低毒性な化合物の探索を目指し本研究に着手した。
Puberulic acidは7員環芳香環であるトロポン環骨格をもち、分子量が小さいため、安価でかつ簡単に大量合成可能と期待できる。そこで、新たな抗マラリア剤の開発を目標に、閉環メタセシスを鍵反応としてPuberulic acidの７員環骨格を構築しさらに芳香化を達成し、Puberulic acidのグラムスケールでの全合成を達成した。更に、この合成法を利用して様々な誘導体を合成した所、エステル体TRPG-56やTRPG-58はin vivoにおいて高活性且つ毒性を示さず、経口投与においても活性を示した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

微生物代謝産物より、抗マラリア薬となる興味ある医薬品シーズ分子を３つ見出す事が出来た。

今後の研究の推進方策

これまで見出した新規天然物をリードとして、様々な誘導体を合成してより特異的で強力な薬剤を創製していく。そして、それをケミカルツール分子として、作用機作を明らかにして行く。

研究成果

• [雑誌論文] Kozupeptins, Antimalarial Agents Produced by Paracamarosporium Species: Isolation, Structural Elucidation, Total Synthesis, and Bioactivity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yumi Hayashi, Wataru Fukasawa, Tomoyasu Hirose, Masato Iwatsuki, Rei Hokari, Aki Ishiyama, Masahiro Kanaida, Kenichi Nonaka, Akira Take, Satoshi Omura, Kazuro Shiomi, Toshiaki Sunazuka.
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 21 ページ: 2180-2184
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b00483
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pestynol, an Antifungal Compound Discovered Using a Saccharomyces cerevisiae 12geneΔ0HSRiERG6- Based Assay (2018)
  • 著者名/発表者名: Katsuyuki Sakai, Tomoyasu Hirose, Masato Iwatsuki, Takumi Chinen, Toru Kimura, Takuya Suga, Kenichi Nonaka, Takuji Nakashima, Toshiaki Sunazuka, Takeo Usui, Yukihiro Asami, Satoshi Omura, Shiomi Kazuro.
  • 雑誌名: J. Nat. Prod. 巻: 81 ページ: 1604-1609
  • DOI: 10.1021/acs.jnatprod.8b00200
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insecticidal properties of pyripyropene A, a microbial secondary metabolite, against agricultural pests (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryo Horikoshi, Kimihiko Goto, Masaaki Miomi, Kazuhiko Oyama, Toshiaki Sunazuka, Satoshi Omura.
  • 雑誌名: J. Pestic. Sci. 巻: 43 ページ: 266-271
  • DOI: 10.1584/jpestics.D18-030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and insecticidal efficacy of pyripyropene derivatives focusing on the C-1, C-7, and C-11 positions’ substituent groups (2018)
  • 著者名/発表者名: Goto Kimihiko, Horikoshi Ryo, Masaaki, Oyama Kazuhiko, Tomoyasu Hirose, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka.
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: 71 ページ: 785-797
  • DOI: 10.1038/s41429-018-0064-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and evaluation of antibacterial activity of Bottromycins (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yamada, Miu Yagita, Yutaka Kobayashi, Goh Sennari, Hidehito Matsui, Yuki Horimatsu, Hideaki Hanaki, Tomoyasu Hirose, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka.
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 83 ページ: 7135-7149
  • DOI: 10.1021/acs.joc.8b00045
  • 査読あり
• [学会発表] 大村創薬グループにおける微生物創薬 (2018)
  • 著者名/発表者名: 砂塚 敏明
  • 学会等名: 第36回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 日本発の大村天然物による微生物創薬 (2018)
  • 著者名/発表者名: 砂塚 敏明
  • 学会等名: 平成30年度後期有機合成化学講習会
  • 招待講演
• [学会発表] 薬剤感受性出芽酵母を用いた微生物二次代謝産物からの抗真菌薬シード化合物の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 坂井克行、廣瀬友靖、岩月正人、知念拓実、木村徹、須賀拓弥、野中健一、中島琢自、砂塚敏明、臼井健郎，浅見行弘、大村智、塩見和朗
  • 学会等名: 第101回 日本細菌学会関東支部総会
• [学会発表] 疎水性タグを用いた環状デプシペプチド類の全合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 野口吉彦、野垣祐貴、廣瀬友靖、村島徳史、佐竹雄大、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 日本薬学会 第139回年会
• [学会発表] コンビナトリアルライブラリー構築を指向したエバーメクチン類の全合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤亮、君嶋葵、千成恒、佐藤翔悟、廣瀬友靖、増井悠、高橋孝志、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 日本薬学会 第139回年会
• [備考] 北里大学北里生命科学研究所・大学院感染制御科学府 生物有機化学研究室
  • URL: http://seibutuyuuki.sakura.ne.jp