多領域シークエンスと進化シミュレーションによる大腸がん腫瘍内ダイバーシティの解明

2021 年度 実績報告書

• 研究領域: 細胞社会ダイバーシティーの統合的解明と制御
• 研究課題/領域番号: 20H05039
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 大腸癌 / ゲノム進化 / 腫瘍免疫応答 / 免疫逃避 / APM

研究実績の概要

がんの腫瘍内ダイバーシティ（多様性）はがん難治性の一因であり、それを生み出すがんの進化のダイナミクスを理解することは臨床的にも重要である。われわれはMSS大腸がんを対象に多領域シーケンス解析を行い、早期大腸癌と進行大腸がんにおいて異なる進化様式から発生する腫瘍内多様性が存在することをシミュレーションで明らかにした。本研究でわれわれはMSS大腸がんの4サブタイプのうち特にMSI-H大腸がんについてゲノム進化を解析し、多領域データに加え腫瘍免疫微小環境を解析した。
MSI-H大腸がん症例における腫瘍内不均一性についてMSI-H CRCのゲノム解析とマルチサンプリングによるがん進化の数理モデリングを組み合わせた研究を行った。まず、246例のMSI-H 大腸がんの公開全エクソームシーケンス（WES）データを解析し、ゲノム変化がHLAクラスI遺伝子やB2Mなどの抗原提示機構（APM）に極めて濃縮されていることを明らかにした。さらに、6つのMSI-H 大腸がんの多領域WESにより、腫瘍内不均一性（ITH）を明らかにし、APM変異の多くがサブクローン変異として獲得されていることを明らかにした。また、サブクローナルな変異アレル頻度はMSS腫瘍に比べてMSI-H腫瘍で高い傾向にあり、サブクローナル変異は陽性選択を受けていることが示唆された。本件に関しては現在さらなる解析を行っている。また、MSI-Hにおける抗原提示機構の破綻を伴う進化とがん微小環境との関係性については現在鋭意解析を続けているところである。最後に、多領域解析データをもとにしたシミュレーションによりサブクローンの免疫逃避機構を伴うMSI-H 大腸がんの進化過程を明らかにした。すなわちMSI-H 大腸がんはサブクローナルな免疫逃避機構を頻繁に獲得し、それがダーウィン選択によって広範なITHの形成に寄与していることを示した。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Nano-scale physical properties characteristic to metastatic intestinal cancer cells identified by high-speed scanning ion conductance microscope. (2022)
  • 著者名/発表者名: Wang D, Sun L, Okuda S, Yamamoto D, Nakayama M, Oshima H, Saito H, Kouyama Y, Mimori K, Ando T, Watanabe S, Oshima M.
  • 雑誌名: Biomaterials. 巻: 280 ページ: 121256
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fanconi Anemia Complementation Group E, a DNA Repair-Related Gene, Is a Potential Marker of Poor Prognosis in Hepatocellular Carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi J, Masuda T, Kitagawa A, Tobo T, Nakano Y, Abe T, Ando Y, Kosai K, Kobayashi Y, Matsumoto Y, Yoshizumi T, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Oncology. 巻: 100(2) ページ: 101-113
  • DOI: 10.1159/000520582.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GET4 is a novel driver gene in colorectal cancer that regulates the localization of BAG6, a nucleocytoplasmic shuttling protein. (2022)
  • 著者名/発表者名: Koike K, Masuda T, Sato K, Fujii A, Wakiyama H, Tobo T, Takahashi J, Motomura Y, Nakano T, Saito H, Matsumoto Y, Otsu H, Takeishi K, Yonemura Y, Mimori K, Nakagawa T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 113(1) ページ: 156-169
  • DOI: 10.1111/cas.15174.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pan-cancer methylome analysis for cancer diagnosis and classification of cancer cell of origin. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu D, Taniue K, Matsui Y, Haeno H, Araki H, Miura F, Fukunaga M, Shiraishi K, Miyamoto Y, Tsukamoto S, Komine A, Kobayashi Y, Kitagawa A, Yoshikawa Y, Sato K, Saito T, Ito S, Masuda T, Niida A, Suzuki M, Baba H, Ito T, Akimitsu N, Kodera Y, Mimori K.
  • 雑誌名: Cancer Gene Ther. 巻: Epub ページ: Epub
  • DOI: 10.1038/s41417-021-00401-w.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Significance of Acylphosphatase 1 Expression in Combined HCC-iCCA, HCC, and iCCA. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakano Y, Noda T, Kobayashi S, Kitagawa A, Iwagami Y, Yamada D, Tomimaru Y, Akita H, Gotoh K, Asaoka T, Tanemura M, Umeshita K, Mimori K, Doki Y, Eguchi H.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci. 巻: Epub ページ: Epub
  • DOI: 10.1007/s10620-021-07266-x.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Evolving Genomic Landscape of Esophageal Squamous Cell Carcinoma Under Chemoradiotherapy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirata H, ... Mimori K.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 81(19) ページ: 4926-4938
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-21-0653.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Postoperative elevation in the plasma CCL2 level is a predictive biomarker of colorectal cancer recurrence. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga M, Mimori K, Masuda T, Hu Q, Yamada K, Mori M.
  • 雑誌名: Surg Today. 巻: 51(10) ページ: 1671-1681
  • DOI: 10.1007/s00595-021-02273-x.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oxysterol binding protein-like 3 (OSBPL3) is a novel driver gene that promotes tumor growth in part through R-Ras/Akt signaling in gastric cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hu Q, Masuda T, Koike K, Sato K, Tobo T, Kuramitsu S, Kitagawa A, Fujii A, Noda M, Tsuruda Y, Otsu H, Kuroda Y, Ito S, Oki E, Mimori K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11(1) ページ: 19178
  • DOI: 10.1038/s41598-021-98485-9.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Single-cell DNA and RNA sequencing reveals the dynamics of intra-tumor heterogeneity in a colorectal cancer model. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ono H, Arai Y, Furukawa E, Narushima D, Matsuura T, Nakamura H, Shiokawa D, Nagai M, Imai T, Mimori K, Okamoto K, Hippo Y, Shibata T, Kato M.
  • 雑誌名: BMC Biol 巻: 19(1) ページ: 207
  • DOI: 10.1186/s12915-021-01147-5.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Radiology- and gene-based risk stratification in small renal cell carcinoma: A preliminary study. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takao S, Ushijima Y, Motomura Y, Sakamoto K, Hirakawa M, Nishie A, Mimori K, Yamashita Y, Tsutsumi T, Ishigami K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 16(9) ページ: e0256471.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0256471.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Appropriate use of cancer comprehensive genome profiling assay using circulating tumor DNA. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sunami K, Bando H, Yatabe Y, Naito Y, Takahashi H, Tsuchihara K, Toyooka S, Mimori K, Kohsaka S, Uetake H, Kinoshita I, Komine K, Takeda M, Hayashida T, Tamura K, Nishio K, Yamamoto N; Working Group of a Joint Task Force of Three Academic Societies for the Promotion of Cancer Genomic Medicine.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 112(9) ページ: 3911-3917
  • DOI: 10.1111/cas.15022.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Modeling colorectal cancer evolution. (2021)
  • 著者名/発表者名: Niida A, Mimori K, Shibata T, Miyano S.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 66(9) ページ: 869-878
  • DOI: 10.1038/s10038-021-00930-0.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitotic checkpoint regulator RAE1 promotes tumor growth in colorectal cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Masuda T, Fujii A, Shimizu D, Sato K, Kitagawa A, Tobo T, Ozato Y, Saito H, Kuramitsu S, Noda M, Otsu H, Mizushima T, Doki Y, Eguchi H, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 112(8) ページ: 3173-3189
  • DOI: 10.1111/cas.14969.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer-associated Fibroblast-derived Spondin-2 Promotes Motility of Gastric Cancer Cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuramitsu S, Masuda T, Hu Q, Tobo T, Yashiro M, Fujii A, Kitagawa A, Abe T, Otsu H, Ito S, Oki E, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Cancer Genomics Proteomics. 巻: 18(4) ページ: 521-529
  • DOI: 10.21873/cgp.20277.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytolytic activity score as a biomarker for antitumor immunity and clinical outcome in patients with gastric cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hu Q, Nonaka K, Wakiyama H, Miyashita Y, Fujimoto Y, Jogo T, Hokonohara K, Nakanishi R, Hisamatsu Y, Ando K, Kimura Y, Masuda T, Oki E, Mimori K, Oda Y, Mori M.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 10(9) ページ: 3129-3138
  • DOI: 10.1002/cam4.3828.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The novel driver gene ASAP2 is a potential druggable target in pancreatic cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujii A, Masuda T, Iwata M, Tobo T, Wakiyama H, Koike K, Kosai K, Nakano T, Kuramitsu S, Kitagawa A, Sato K, Kouyama Y, Shimizu D, Matsumoto Y, Utsunomiya T, Ohtsuka T, Yamanishi Y, Nakamura M, Mimori K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 112(4) ページ: 1655-1668.
  • DOI: 10.1111/cas.14858.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 新規がん遺伝子候補SLC12A9の大腸癌における意義の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中野貴文、増田隆明、阿部 正、斉藤秀幸、 大里祐樹、安東由貴、小斉啓祐、高橋純一、 小林雄太、大津 甫、武石一樹、米村祐輔、 池上 徹、三森功士
  • 学会等名: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 新規大腸癌ドライバー遺伝子eIF5-mimic protein 1（5MP1）の機能解析とそのリポジショニング薬の同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 阿部正、増田隆明、小池健輔、齊藤秀幸、安東由貴、大里祐樹、中野貴文、小斉啓祐、高尾誠一郎、加藤一樹、小林雄太、高橋純一、本村有史、大津甫、武石一樹、米村祐輔、池上徹、三森功士
  • 学会等名: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 大腸癌の予後不良マーカーであるスプライシング関連遺伝子PRKR interacting protein 1 (PRKRIP1) 発現の臨床的意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大里祐樹
  • 学会等名: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 解糖系酵素PGK1は食道癌の新規予後規定バイオマーカーである (2021)
  • 著者名/発表者名: 斉藤秀幸、増田隆明、阿部正、大里祐樹、安東由貴、中野貴文、小齊啓祐、小林雄太、高橋純一、大津甫、武石一樹、米村祐輔、佐伯 浩司、三森功士
  • 学会等名: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] NBDCヒトデータベースを利用したリンチ症候群大腸がん患者に特徴的な遺伝子変異の探索 (2021)
  • 著者名/発表者名: 米村祐輔、長山 聡、鶴田祐介、小林雄太、大津 甫、武石一樹、増田隆明、三森功士
  • 学会等名: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 高発現は肝細胞癌 （HCC）において予後不良マーカーである (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋純一、 増田隆明、北川彰洋、阿部正、斉藤秀幸、大里祐樹、安東由貴、中野貴文、小斎啓祐、小林雄太、倉光正太郎、藤井昌志、野田美和、鶴田祐介、松本佳大、大津 甫、黒田陽介、内田博喜、武石一樹、米村祐輔、森 正樹、三森功士
  • 学会等名: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 大腸癌においてエンハンサーによる発現制御機構の破綻により予後増悪に寄与する遺伝子の探索 (2021)
  • 著者名/発表者名: 阿部正、増田隆明、斉藤秀幸、小林雄太、高橋純一、大津甫、武石一樹、米村祐輔、池上徹、三森功士
  • 学会等名: 第76回日本消化器外科学会
• [学会発表] 大腸癌における予後不良マーカーPRKR interacting protein１の発現と臨床的意義の関連 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大里祐樹、増田隆明、大津甫、武石一樹、米村祐輔、水島恒和、森正樹、江口英利、土岐祐一郎、三森功士
  • 学会等名: 第76回日本消化器外科学会
• [学会発表] 大腸がんにおける新規ドライバー遺伝子５MP1のリポジショニング薬の同定と機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 増田隆明、斉藤秀幸、大里祐樹、中野貴文、小林雄太、高橋純一、大津甫、武石一樹、米村祐輔、三森功士
  • 学会等名: 第76回日本消化器外科学会
• [学会発表] 解糖系酵素PGK1は食道腺癌において有用な予後予測マーカーである (2021)
  • 著者名/発表者名: 斉藤秀幸、増田隆明、中野貴文、小林雄太、高橋純一、大津甫、武石一樹、米村祐輔、佐伯浩司、三森功士
  • 学会等名: 第76回日本消化器外科学会
• [学会発表] 新規ドライバー遺伝子5MP1は癌遺伝子c-Mycの翻訳開始始点を制御することで大腸癌の進展に寄与する (2021)
  • 著者名/発表者名: 増田隆明、佐藤晋彰、小池健輔、浅野桂、三森功士
  • 学会等名: 第80回日本癌学会
• [学会発表] ゲノム解析による化学放射線治療時の食道扁平上皮癌の進展機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 新井田厚司、平田秀成、三森功士
  • 学会等名: 第80回日本癌学会
• [学会発表] 大腸癌において膜貫通糖タンパクGPA33の低発現は予後不良予測因子である (2021)
  • 著者名/発表者名: 阿部正、増田隆明、斉藤秀幸、大楽勝司、橋本雅弘、中野祐輔、平木嘉樹、望月健一、大里祐樹、安東由貴、中野貴文、小池健輔、高橋純一、本村有史、戸島剛男、三森功士
  • 学会等名: 第80回日本癌学会
• [学会発表] 大腸癌において染色体7q上のスプライシング複合体構成遺伝子（PRKRIP1）は予後予測因子である可能性がある。 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大里祐樹、増田隆明、小林雄太、高尾誠一朗、久松雄一、戸島剛男、米村祐輔、水島恒和、森正樹、江口英利、土岐祐一郎、三森功士
  • 学会等名: 第80回日本癌学会
• [学会発表] 大腸癌におけるＧＥＴ４発現とその意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小池健輔、増田隆明、中野貴文、本村有史、高橋純一、安東由貴、戸島剛男、米村祐輔、中川尚志、三森功士
  • 学会等名: 第80回日本癌学会
• [学会発表] FA経路遺伝子の一つであるFANCEは肝細胞癌の有望な治療標的となりうる (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋純一、増田隆明、北川彰洋、中野貴文、小斎啓祐、小林雄太、小池健輔、本村有史、安東由貴、戸島剛男、久松雄一、米村祐輔、吉住朋晴、三森功士
  • 学会等名: 第80回日本癌学会
• [学会発表] 解糖系酵素PGK1発現は食道癌における予後因子となる (2021)
  • 著者名/発表者名: 斉藤秀幸、増田隆明、望月健一、阿部正、大里祐樹、安東由貴、中野貴文、本村有史、小池健輔、高橋純一、久松雄一、戸島剛男、米村祐輔、佐伯浩司、三森功士
  • 学会等名: 第80回日本癌学会