B細胞系列への運命決定を制御する転写ネットワークの解明

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 25118732
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 伊川 友活 独立行政法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, 上級研究員 (60450392)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: B細胞分化 / 運命決定 / 転写因子 / エピジェネティクス / リンパ球

研究実績の概要

B細胞を含むすべての血液・免疫細胞は造血幹細胞から作られる。その過程で多能性の造血幹細胞は徐々に分化能が限定されていき、最終的にB細胞にしかなれない前駆細胞に運命決定される。E2A、EBF1、PAX5など様々な転写因子がB細胞への運命決定に関わっているが、詳細は明らかでない。特にこれらの転写因子同士がどのようなネットワークを形成し、B細胞への運命決定を制御しているのか不明である。申請者らは最近このB細胞への運命決定に必要な転写ネットワークを調べる新しい分化誘導系を開発した。
そこで本研究では、培養細胞の遺伝子発現を網羅的に解析し転写因子間ネットワークのモデルを構築することを目的とした。本年度は研究計画に基づき、多能前駆細胞株（iLS細胞）からB細胞系列へ分化誘導後の経時サンプルを用いて網羅的な遺伝子発現解析（RNA-seq）およびエピジェネティック解析（ChIP-seq）を行った。さらにこのデータを元にバイオインフォマティクス解析を行った。
RNA-seq解析から転写因子の発現パターンによっていくつかのクラスターに分けられることが明らかとなった。培養0.5~1時間で誘導される転写因子（Nfil3, Nr4aなど)、培養2～4時間で誘導される転写因子（Tead1, Sox9など）、更にその後に誘導される転写因子（Ebf1, Pax5など）が存在することが明らかとなった。すなわち、Ebf1やPax5などB細胞特異的転写因子が発現する以前に、転写因子群が一過的かつダイナミックに次々と誘導されることが明らかとなった。これらのいわば転写カスケードがB細胞への運命決定を制御していると考えられる。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Gene regulation. Transcribed enhancers lead waves of coordinated transcription in transitioning mammalian cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Arner E, Daub CO, Vitting-Seerup K, Andersson R, Lilje B, Drablos F, Lennartsson A, Ronnerblad M, Hrydziuszko O, Vitezic M, Freeman TC, Alhendi AM, Arner P, Axton R, Baillie JK, Beckhouse A, Bodega B, Briggs J, Brombacher F, Davis M, Detmar M, Ehrlund A, Endoh M, Eslami A, Fagiolini M, et al.
  • 雑誌名: Science 巻: 347 ページ: 1010-1014
  • DOI: 10.1126/science.1259418
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The transcription repressors Bach2 and Bach1 promote B cell development by repressing the myeloid program (2014)
  • 著者名/発表者名: Itoh-Nakadai A, Hikota R, Muto A, Kometani K, Watanabe-Matsui M, Sato Y, Kobayashi M, Nakamura A, Miura Y, Yano Y, Tashiro S, Sun J, Ikawa T, Ochiai K, Kurosaki T, Igarashi K.
  • 雑誌名: Nat Immunol 巻: 12 ページ: 1171-1180
  • DOI: 10.1038/ni.3024
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Zinc transporter SLC39A10/ZIP10 controls humoral immunity by modulating B-cell receptor signal strength (2014)
  • 著者名/発表者名: Hojyo S, Miyai T, Fujishiro H, Kawamura M, Yasuda T, Hijikata A, Bin BH, Irie T, Tanaka J, Atsumi T, Murakami M, Nakayama M, Ohara O, Himeno S, Yoshida H, Koseki H, Ikawa T, Mishima K, Fukada T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 111 ページ: 11786-11791
  • DOI: 10.1073/pnas.1323557111
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Zinc transporter SLC39A10/ZIP10 facilitates antiapoptotic signaling during early B-cell development (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyai T, Hojyo S, Ikawa T, Kawamura M, Irie T, Ogura H, Hijikata A, Bin BH, Yasuda T, Kitamura H, Nakayama M, Ohara O, Yoshida H, Koseki H, Mishima K, Fukada T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 111 ページ: 11780-11785
  • DOI: 10.1073/pnas.1323549111
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genetic and epigenetic control of early lymphocyte development (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikawa T
  • 雑誌名: Curr Top Microbiol Immunol. 巻: 381 ページ: 1-20
  • DOI: 10.1007/82_2014_370
  • オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The epigenetic regulator Uhrf1 facilitates the proliferation and maturation of colonic regulatory T cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Obata Y, Furusawa Y, Endo TA, Sharif J, Takahashi D, Atarashi K, Nakayama M, Onawa S, Fujimura Y, Takahashi M, Ikawa T, Otsubo T, Kawamura YI, Dohi T, Tajima S, Masumoto H, Ohara O, Honda K, Hori S, Ohno H, Koseki H, Hase K.
  • 雑誌名: Nat Immunol. 巻: 6 ページ: 571-579
  • DOI: 10.1038/ni.2886
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Gene regulatory network orchestrating B cell fate specification (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomokatsu Ikawa
  • 学会等名: RIKEN EPIGENETICS in Kobe
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2015-02-13 – 2015-02-13
• [学会発表] Epigenetic maintenance of T cell identity by Polycomb-mediated suppression of Pax5 (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomokatsu Ikawa
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2014-12-11 – 2014-12-11
• [学会発表] T細胞系列への運命決定とエピジェネティクス (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊川 友活
  • 学会等名: LEGENDセミナー
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2014-12-09 – 2014-12-09
  • 招待講演
• [学会発表] Maintenance of T cell identity by Polycomb group proteins (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikawa T
  • 学会等名: France-Japan Immunology meeting
  • 発表場所: フランス カシス
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-23
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic and epigenetic control of early lymphocyte development (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikawa T
  • 学会等名: Max Planck Institute seminar
  • 発表場所: ドイツ フライブルグ
  • 年月日: 2014-10-20 – 2014-10-20
  • 招待講演
• [学会発表] Polycomb group proteins Ring1A/B are required for the maintenance of T cell fate (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikawa T
  • 学会等名: CSHL meeting
  • 発表場所: アメリカ コールドスプリングハーバー
  • 年月日: 2014-04-22 – 2014-04-22
• [学会発表] 細胞分化の研究に魅せられて (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊川 友活
  • 学会等名: 新学術領域「細胞運命制御」若手の会
  • 発表場所: 浜松市
  • 年月日: 2014-04-22 – 2014-04-22
  • 招待講演