2018 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Middle molecular strategy: Creation of higher bio-functional molecules by integrated synthesis. |
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| Project/Area Number |
15H05842
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
谷野 圭持 北海道大学, 理学研究院, 教授 (40217146)
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| Project Period (FY) |
2015-06-29 – 2020-03-31
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| Keywords | 合成化学 / 生物機能分子 / フローケミストリー / ソラノエクレピン / シストセンチュウ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、反応集積化（フロー合成法）を導入することで天然物合成の問題点（多段階変換の非効率性や大量合成への対応）を打破し、ソラノエクレピンAに代表される社会的要請の高い超微量天然中分子の高効率合成を達成することにある。ソラノエクレピンAは、世界的な食料生産上の大害虫ジャガイモシストセンチュウを根絶に追い込むための鍵物質とされ、農業分野での実用化が期待されている。
ソラノエクレピンAの合成において中盤の鍵となる工程は、分子内Diels-Alder反応による分子左下の構築であるが、Diels-Alder反応の前駆体合成が低収率であることが問題となってきた。すなわち、ジエノールシリルエーテルから調製されるスズエノラートとエノールトリフラートとのクロスカップリング反応において、構造不明の副生物が生じるために、目的物の収率は最大で44％に留まっていた。今年度、この副生物の構造決定を行い、反応機構の考察に基づいてカップリング反応の収率を大幅に改善することに成功した。すなわち、副反応はエノールトリフラート部位で起こり、歪んだ４員環を含むビシクロ［3.1.1］ヘキサン骨格がより安定な５員環へと転位することを見出した。スルホニルオキシ基の脱離が転位の律速段階と考えられたことから、溶媒を高極性のDMFから低極性のTHFに変更した結果、目的物の収率が71％に向上した。
一方、ソラノエクレピンAと並行して合成研究を行ってきた中分子天然物ブラシリカルジンについて、４種類の類縁体を網羅的に全合成することに成功した。ブラシリカルジンは、強力な免疫抑制作用を示すことに加え、テルペン型のコア骨格にアミノ酸部位と糖鎖を含むユニークな構造から、広く注目を集めてきた化合物である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ソラノエクレピンAの大量供給に向けて、合成中盤の鍵となる分子内Diels-Alder反応前駆体について、収率の大幅な改善に成功した。また、合成困難とされてきた中分子天然物ブラシリカルジン類の全合成を達成した。合成した４種の化合物のうち２種類は世界初の全合成（first synthesis）であり、２種類は世界で２番目の合成例となる。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度までに、フロー型の熱分解反応を適用してソラノエクレピン中間体の合成に必要な3-メトキシフランの大幅な収率改善に成功した。今年度は、フロー型の熱分解反応を適用し、他の有用化合物の合成を検討する。ムチン酸の酸性条件下での熱分解反応により、3-ヒドロキシピロンが合成されるが、タール状分解物が副生するために低収率であることが知られている。また、アセタールの脱アルコール反応によるエノールエーテル合成についても、その一般性を検討する計画である。ソラノエクレピンＡ合成については、最も収率が低かったクロスカップリング反応の収率向上に成功したため、続く変換反応へのフロー合成の適用を検討する予定である。
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