2018 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Middle molecular strategy: Creation of higher bio-functional molecules by integrated synthesis. |
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| Project/Area Number |
15H05846
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
大嶋 孝志 九州大学, 薬学研究院, 教授 (10313123)
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| Project Period (FY) |
2015-06-29 – 2020-03-31
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| Keywords | 環境調和型触媒反応 / 空間的集積化 / マイクロフロー合成 / 中分子化合物 / 生体共役反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アンメット・メディカル・ニーズに応える新薬のリードとして中分子化合物が非常に期待されているが、これまで供給の困難さから医薬品としての中分子の使用は極めて限定的であった。そこで、中分子機能性化合物の大量供給法を開発するために、環境調和型触媒反応の空間的集積化（マイクロフロー合成）と、化学選択性の触媒制御法を基盤とする中分子化合物（ハイブリッド医薬品）の直接合成法の開発を行い、最終的にそれらを融合することで中分子化合物の実用的生産法を開発することを目的として研究を行っている。
平成３０年度までに実施した研究で、(1)カルボン酸等価体のα-ヒドロキシル化反応によるα-ヒドロキシエステルの新規合成法の開発、(2)ケチミンに対する末端アルキンおよびβ-ジカルボニル化合物の触媒的不斉求核付加反応を利用したキラルα四置換アミンなどの医薬品ビルディングブロック合成への応用、(3)水酸基選択的なアミノアルコールの触媒的共役付加反応の開発、(4)t-アルコールにも適用可能な高活性二核鉄触媒によるエステル交換反応、(5)弱酸性条件で進行するベンジリック位チオール化反応の開発と生体高分子の機能化、(6)チオノカルボニル化合物を用いた1,3-双極子付加反応による含硫黄ヘテロ環の触媒的合成法の開発、(7)異なるエノラート間の鉄触媒交差クロスカップリング反応の開発、(8)鉄触媒による脱水素型酸化的ベンジル化反応の開発、などに成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
平成30年度の研究によって以下の成果をあげることができた。
・異種エノラートの触媒的酸化的クロスカップリング反応:エノラートの酸化的クロスカップリング反応は、α位の極性変換を伴わず直接的に1,4-ジカルボニル化合物を合成できる有用な反応であるが、二種類の異なるエノラートを用いた場合、クロスカップリング反応を化学選択的に進行させることは困難であった。我々は、通常は問題となるホモカップリング反応を積極的に利用することで、鉄触媒存在下、高化学選択的に1,4-ジカルボニル化合物を得るエノラートの触媒的酸化的クロスカップリング反応の開発に成功した。得られる化合物は、天然物や医薬品・生理活性物質・有機触媒の構成要素である、α,α-二置換アミノ酸誘導体であり、有機合成化学・創薬化学の観点からも有用である。
・カルボン酸等価体と炭化水素とのクロスカップリング反応：カルボン酸等価体のαアルキル化反応として、来法とは異なるラジカル型のメカニズムによるαアルキル化反応の開発に成功した。本手法はカルボン酸等価体の活性化に強塩基を必要とせず、C-H結合を直接活性化するためアルキル化剤の事前調製も必要とせず、さらに、四級炭素や連続四級炭素の構築も可能である。
その他にも、数種の環境調和型反応の開発と、マイクロ波-フローシステムを用いたフロー反応の開発にも成功している。
以上の研究成果より、本研究課題は「当初の計画以上に進展している」と判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成２９年度までに行った研究を元に、平成３１年度は、それらの研究をさらに発展させるとともに、フロー合成と空間的集積化と天然物や医薬、生体高分子などを直接基質として用いた触媒反応の開発を推し進め、新たな化学選択性の制御方の開発と、中分子合成への応用を検討する。フロー合成に関しては、フロー合成機器の開発や触媒カラムの創製で共同研究を実施しており、高付加価値化合物の実用生産に向けた検討を推し進める予定である。
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