2018 Fiscal Year Annual Research Report
脂肪酸クオリティの最先端リピドミクスと生理的意義の解明
| Project Area | Quality of lipids in biological systems |
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15H05898
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
有田 誠 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (80292952)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
有田 正規 国立遺伝学研究所, 生命情報研究センター, 教授 (10356389)
瀬藤 光利 浜松医科大学, 医学部, 教授 (20302664)
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| Project Period (FY) |
2015-06-29 – 2020-03-31
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| Keywords | 脂質 / メタボロミクス / 生理活性 / 生体成分 / イメージング / 質量分析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
精密質量や分子の断片構造などの情報を組み合わせながら代謝物の同定を行う、スペクトルネットワーク解析法を構築した。これにより、未知の脂質分子の構造推定や表現型と相関する代謝物群の抽出が可能となった。また、脂質分子の定量結果を代謝マップに投影するシステムを構築し、疾患やバイオロジーと相関を示す代謝経路、代謝ネットワークの解析を加速させた。実測データに基づくマススペクトルライブラリーの構築を進め、幅広くリポクオリティの違いを識別する解析システムの構築が順調に進んでいる。これらを用いて、ヒトアレルギー性好酸球における脂質メディエーターバランスの異常、およびReelin欠損マウスにおける脳内リポクオリティ異常（公募班服部と共同）について明らかにした。また、ω３脂肪酸によるメラノーマ転移抑制作用について、EPA由来の機能性代謝物18-HEPEの関与を明らかにした（国際共同研究）。さらに国際コンソーシアム活動として、ヒト血漿リピドミクスにおける国際ガイドラインを提唱する論文を共同発表した。
瀬藤グループは、脂質分子をはじめとした生体分子の存在量は、加齢など時間スケールや組織・細胞の違いなど空間スケールに影響されず、べき則に従う事を報告した。NAFLDに起因する肝細胞癌の病態悪化に、カベオリン1とオレイン酸含有セラミドの相互作用が関わっている事を報告した。膜結合能を有する翻訳後修飾因子UBL3が脂質二重膜からなる細胞外小胞を介した細胞間情報伝達を制御することを報告した。末梢神経損傷時に、後根神経節においてAA含有PCを含む特異的なリン脂質分子が変動する事を報告した腎細胞癌の脱離エレクトロスプレーイオン化イメージング解析で、癌部に遊離脂肪酸など数種類のバイオマーカーを検出し、オレイン酸レベルと癌の予後に相関がある事を報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本年度の研究から、得られたマススペクトル情報から代謝物の同定を行うスペクトルネットワーク解析法が構築され、さらに得られた脂質分子の定量結果を代謝マップに投影するシステムを整備し、疾患やバイオロジーと相関を示す代謝経路の解析を飛躍的に加速させた。また、ノンターゲット解析用ソフトウェアMS-DIALおよび実測に基づく脂質マススペクトルライブラリーを拡張し、ヒト慢性副鼻腔炎の鼻茸組織に存在するアレルギー性好酸球など、様々な生体試料の解析に適用した。また、脂肪酸代謝バランスの変化による疾患制御の分子メカニズム解析として、ω３脂肪酸クオリティによるメラノーマ転移抑制作用に関わる機能性代謝物の同定に成功した。いずれも当初の計画以上に進展し、今後の発展性が大いに期待される。
脂質イメージングのサブミクロン観察では、TOF-SIMS技術により神経細胞の軸索におけるサブミクロン空間解像度での脂質分布の可視化に成功した。さらに、開発を進めてきた新規細胞固定法とアンルーフィング法を併用する事で、細胞内部の脂肪酸イオンおよびコリン由来イオンの分布像を細胞の形態と共に得る事に成功した。光や薬剤投与による脂質操作の系では、細胞内脂質合成の中心的な場である小胞体の細胞内局在を光応答的に制御する系を樹立し、小胞体の局在を細胞辺縁に固定する事で細胞肥大化と多核化を引き起こすと同時に、セラミドを筆頭に脂質組成が大きく変わる事を見出した。動脈硬化モデルマウスの系では、群馬大 磯達也特任准教授との共同研究としてFABP欠損マウスにおけるプラークの脂質の質量顕微鏡解析を行った。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度はリピドミクスの新たな方法論の創出と技術展開として、ノンターゲット解析で得た精密質量や分子の断片構造などの情報を組み合わせながら代謝物の同定を行うスペクトルネットワーク解析法を構築した。また、脂質分子の定量結果を代謝マップに投影するシステムを構築し、疾患やバイオロジーと相関を示す代謝経路、代謝ネットワークの解析を加速させた。今後は、脂質マススペクトルライブラリーをさらに拡張し、より網羅的なノンターゲット解析システムの構築を目指す。さらに、これまで蓄積してきたデータや知識をわかりやすく発信する作業に注力する。理論スペクトルを構築する際の手法を論文化し、誰でもノンターゲット解析を実施できるようにソフトウェアおよびライブラリの整備を進める。これらリピドミクス解析システムを生体試料に適用することで、リポクオリティによる生体制御の分子論的理解につなげていきたい。また、ω３脂肪酸の機能性発現に関わる生体内の代謝酵素の遺伝子欠損マウスの解析を引き続き行い、個体レベルでのω３脂肪酸代謝系の生理的意義に迫る研究を展開する。
脂質イメージングのサブミクロン観察については、電顕試料調製法を応用した新規細胞固定法とアンルーフィング法の併用したTOF-SIMS解析により、細胞の局所や細胞の内外など様々な構造とそれに対応する脂質分子分布のサブミクロン空間解像度での可視化に成功したので、これらの内容をまとめて論文を投稿する。光や薬剤投与による脂質操作の系では、時系列をより細かく追う事で小胞体の細胞内局在変化が細胞肥大化や多核化と脂質組成変化の明らかにすると共に、これらの内容をまとめて論文投稿する。動脈硬化モデルマウスの系では、動脈硬化モデルマウスへのω３脂肪酸投与実験の論文受理を目指す。
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Research Products
(83 results)
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[Journal Article] Dysregulated fatty acid metabolism in nasal polyp-derived eosinophils from patients with chronic rhinosinusitis2019
Author(s)
Miyata J., Fukunaga K., Kawashima Y., Watanabe T., Saitoh A., Hirosaki T., Araki Y., Kikawada T., Betsuyaku T., Ohara O., Arita M.
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Journal Title
Allergy
Volume: 74
Pages: 1113-1124
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] UBL3 modification influences protein sorting to small extracellular vesicles2018
Author(s)
Ageta H, Ageta-Ishihara N, Hitachi K, Karayel O, Onouchi T, Yamaguchi H, Kahyo T, Hatanaka K, Ikegami K, Yoshioka Y, Nakamura K, Kosaka N, Nakatani M, Uezumi A, Ide T, Tsutsumi Y,
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 9
Pages: 3936
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] MS-based lipidomics of human blood plasma: a community-initiated position paper to develop accepted guidelines2018
Author(s)
Burla B, Arita M, Arita M, Bendt AK, Cazenave-Gassiot A, Dennis EA, Ekroos K, Han X, Ikeda K, Liebisch G, Lin MK, Loh TP, Meikle PJ, Oresic M, Quehenberger O, Shevchenko A, Torta F,
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Journal Title
Journal of Lipid Research
Volume: 59
Pages: 2001～2017
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] The 17,18-epoxyeicosatetraenoic acid?G protein?coupled receptor 40 axis ameliorates contact hypersensitivity by inhibiting neutrophil mobility in mice and cynomolgus macaques2018
Author(s)
Nagatake T, Shiogama Y, Inoue A, Kikuta J, Honda T, Tiwari P, Kishi T, Yanagisawa A, Isobe Y, Matsumoto N, Shimojou M, Morimoto S, Suzuki H, Hirata S, Steneberg P, Edlund H, Aoki J, Arita M, Kiyono H, Yasutomi Y, Ishii M, Kabashima K, Kunisawa J.
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Journal Title
Journal of Allergy and Clinical Immunology
Volume: 142
Pages: 470～484.e12
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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