スーパーコンピューティングと革新的情報技術によるがんシステムの新次元探索

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Conquering cancer through neo-dimensional systems understanding
• Project/Area Number: 15H05912
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 宮野 悟 東京大学, 医科学研究所, 教授 (50128104)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 島村 徹平 名古屋大学, 医学系研究科, 特任准教授 (00623943) ; 井元 清哉 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10345027) ; 白石 友一 東京大学, 医科学研究所, 助教 (70516880) ; 山口 類 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (90380675) ; 新井田 厚司 東京大学, 医科学研究所, 助教 (00772493)
• Project Period (FY): 2015-06-29 – 2020-03-31
• Keywords: がん / システム生物学 / 統計的モデリング / バイオインフォマティクス / 人工知能

Outline of Annual Research Achievements

１．大規模データ解析パイプラインGenomon2のヒトゲノム解析センタースーパーコンピュータ上での改良・整備、及び「京」コンピュータへの移植作業を行った。Genomon2は、偽陽性の変異を効果的にフィルターし、複雑な配列パターンを有する全ゲノム領域においても高度に正確な変異検出を可能としている。また、大規模な構造変異だけではなく，数十塩基から数百塩基の中程度のサイズの構造変異の検出が可能となった。その結果、計画研究の小川誠司教授他、国内外での共同研究で多くの成果を得た。
２．がんのシステム異常解析技術の開発を行った。ディープラーニングの手法により、RNAシークエンス特異的なバイアスを修正するRecurrent Neural Networksを開発した。また、薬剤感受性・耐性ネットワークの解析手法として、２クラス分類問題に対応した高いクラス予測能力と高精度の遺伝子選択を達成するWilcoxson penalized logistic regression modelを開発した。さらに、低アリル頻度の体細胞変異を高精度に検出するOVarCallを開発した。
３． Watson for Genomicsの評価を行った。消化器がん（古川洋一・公募研究）、血液/造血器腫瘍（東條有伸教授・東大医科学研究所・連携研究者）、ELSI研究（武藤香織教授・計画研究）、及び本計画研究グループでがんの臨床シークエンス研究支援体制を作り上げ、毎月その月のプログレスを報告し、システムとしての改良を行ってきた。FAPやPMPなどで古川教授が成果を出す中で、全ゲノムシークエンスが不可欠である症例も判明した。血液/造血器腫瘍では、パネル解析、全エクソーム解析を中心に、有効性と課題を検した。その結果、医師による診断の確度を向上させることができるとともに、全遺伝子解析をしなければわからないものが多く判明した。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

本新学術領域では、計算システム生物学とスーパーコンピュータをがん研究に融合することに加え、人工知能システム(IBM Watson for Genomicsなど)を導入することで、がんのシステム異常の研究、さらには、生命科学研究をこれまでのスケールと次元を超えたところで実現することが特色としている。これまで、その導入と研究実施が順調に進んでいる。特に、小川誠司教授とは緊密な連携のもと、シームレスな研究システムが確立し、国際共同研究も含め多くの成果を出すことができた。そこでは、研究テーマごとに、克服すべき問題が同定されると、新たなデータ解析の方式を開発し、スーパーコンピュータ上に実装することで、研究を加速してきた。平成２８年度は平成２７年度のATLの変異の全貌解明に基づき、免疫チェックポイントパスウェイに関するゲノム構造異常の発見により、がんが免疫システムを逃れている仕組みの一つが解明された。この解析にはTCGAの10,210検体のデータを用いた。また、骨髄異形成症候群のクローン進化のダイナミクスを解明した。これはらNature, Nature Geneticsに発表され、画期的な成果と考えている。さらに、がん免疫研究への展開をシカゴ大学と行い成果の発表に至った。公募研究の三森功士教授との共同研究も論文として成果を発表するにいたった。このようにシステム癌新次元の方式を探りながら、そしてシステム癌の方法論を昇華させながら多くの成果が生れた。

Strategy for Future Research Activity

ゲノムの一次元地図から、時間軸・空間軸に広がるがんのシステム異常の複雑さの本態を捉え、システムがん研究が新たに直面している挑戦的課題に解決法を与え、がん研究を新次元へ転送するためのプラットフォームと方法論を構築する。
ディープラーニングや超並列計算の能力を有する人材を特任講師、並びに特任研究員として雇用し人材を育成してきたが、平成２９年度はこうした人材を基に、以下の１～３の課題の研究を推進する。同時に、実験系の公募研究との共同研究を推進する。ポスト「京」重点課題などとの連携体制を継続する。
１．がんゲノミクス研究に用いてきたWatson for Genomicsの有効性と限界が確認できたため、そこから得られた知見に基づき、ゲノムシークエンスデータだけでなく、遺伝子発現データからソフトウェアアップリケ―ションSiGNによって推定した大規模遺伝子ネットワークの解釈及び知識発見のための情報方式の実装を開始するとともに、IBMと連携してWatson for Genomicsの改良を推進する。
２．RNAシークエンス解析を含む大規模オミクスデータ解析パイプラインを継続して整備し、全ゲノムシークエンスを基本としたデータ解析の高精度化を実現し、がんのシステムズゲノミクス研究を展開する。これと並行して、がんの進化モデルとシミュレーションの研究を併せて実施し、がんの起源、ヘテロ性、薬剤耐性獲得等のシステム的数理原理を追及する。
３．ノンコーディングRNAを含むネットワークを解析するGimletを開発してきたが、このソフトウェアを継続して改良し、がんのシステム異常解析の展開を行う。ヒトゲノム解析センターSHIROKANE及び「京」コンピュータ上に開発してきたネットワーク推定ソフトウェアパッケージSiGNなどを、実験系の計画・公募研究との共同研究の中で継続して活用し研究を推進する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Chicago/Cleveland Clinic/Case Western Reserve University(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: University of Chicago/Cleveland Clinic/Case Western Reserve University
  • # of Other Institutions: 2
• [Int'l Joint Research] Chang Gung University(Taiwan)
  • Country Name: その他の国・地域
  • Counterpart Institution: Chang Gung University
• [Journal Article] Clinical significance of T cell clonality and expression levels of immune-related genes in endometrial cancer (2017)
  • Author(s): Ikeda Y, Kiyotani K, Yew PY, Sato S, Imai Y, Yamaguchi R, Miyano S, Fujiwara K, Hasegawa K, Nakamura Y
  • Journal Title: Oncol Rep Volume: 37(5) Pages: 2603-2610
  • DOI: 10.3892/or.2017.5536
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Whole genome sequencing discriminates hepatocellular carcinoma with intrahepatic metastasis from multi-centric tumors (2017)
  • Author(s): Furuta M, Ueno M, Fujimoto A, Hayami S, Yasukawa S, Kojima F, Arihiro K, Kawakami Y, Wardell CP, Shiraishi Y, Tanaka H, Nakano K, Maejima K, Sasaki-Oku A, Tokunaga N, Boroevich KA, Abe T, Aikata H, Ohdan H, Gotoh K, Kubo M, Tsunoda T, Miyano S, Chayama K, Yamaue H, Nakagawa H
  • Journal Title: J Hepatol Volume: 66(2) Pages: 363-373
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2016.09.021
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dynamics of clonal evolution in myelodysplastic syndrome (2017)
  • Author(s): Makishima H, Yoshizato T, Yoshida K, (9名), Kuzmanovic T, Sato Y, Sato-Otsubo A, LaFramboise T, Hosono N, Shiraishi Y, Chiba K, Haferlach C, Kern W, Tanaka H,(10名),Miyano S, Shih LY, Haferlach T, Ogawa S, Maciejewski JP
  • Journal Title: Nature Genetics Volume: 49(2) Pages: 204-212
  • DOI: 10.1038/ng.3742
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A novel adaptive penalized logistic regression for uncovering biomarker associated with anti-cancer drug sensitivity (2017)
  • Author(s): Park H, Shiraishi Y, Imoto S, Miyano S
  • Journal Title: EEE/ACM Trans Comput Biol Bioinform Volume: - Pages: In press
  • DOI: 10.1109/TCBB.2016.2561937
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interaction-based feature selection for uncovering cancer driver genes through copy number-driven expression level (2017)
  • Author(s): Park H, Niida A, Imoto S, Miyano S
  • Journal Title: J Comput Biol Volume: 24(2) Pages: 138-152
  • DOI: 10.1089/cmb.2016.0140
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Addiction to the IGF2-ID1-IGF2 circuit for maintenance of the breast cancer stem-like cells (2017)
  • Author(s): Tominaga K, Shimamura T, Kimura N, Murayama T, Matsubara D, Kanauchi H, Niida A, Shimizu S, Nishioka K, Tsuji EI, Yano M, Sugano S, Shimono Y, Ishii H, Saya H, Mori M, Akashi K, Tada KI, Ogawa T, Tojo A, Miyano S, Gotoh N
  • Journal Title: Oncogene Volume: 36(9) Pages: 1276-1286
  • DOI: 10.1038/onc.2016.293
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sequence-specific bias correction for RNA-seq data using recurrent neural networks (2017)
  • Author(s): Zhang Y-Z, Yamaguchi R, Imoto S, Miyano S
  • Journal Title: BMC Genomics Volume: 18(Suppl 1) Pages: 1044
  • DOI: 10.1186/s12864-016-3262-5
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Characterization of T-cell receptor repertoire in inflamed tissues of patients with crohn's disease through deep sequencing (2016)
  • Author(s): Chapman CG, Yamaguchi R, Tamura K, Weidner J, Imoto S, Kwon J, Fang H, Yew PY, Marino SR, Miyano S, Nakamura Y, Kiyotani K
  • Journal Title: Inflamm Bowel Dis Volume: 22(6) Pages: 1275-1285
  • DOI: 10.1097/MIB.0000000000000752
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Whole-genome mutational landscape and characterization of noncoding and structural mutations in liver cancer (2016)
  • Author(s): Fujimoto A, Furuta M, Totoki Y, Tsunoda T, Kato M, Shiraishi Y, Tanaka H, (40名), Miyano S, Aburatani H, Shibata T, Nakagawa H
  • Journal Title: Nature Genetics Volume: 48(5) Pages: 500-509
  • DOI: 10.1038/ng.3547
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aberrant PD-L1 expression through 3'-UTR disruption in multiple cancers (2016)
  • Author(s): Kataoka K, Shiraishi Y, Takeda Y, Sakata S, Matsumoto M, Nagano S, Maeda T, Nagata Y, Kitanaka A, Mizuno S, Tanaka H, Chiba K, Ito S, (29名), Miyano S, Ogawa S
  • Journal Title: Nature Volume: 534(7607) Pages: 402-406
  • DOI: 10.1038/nature18294
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Identification of RNA-binding protein LARP4B as a tumor suppressor in glioma (2016)
  • Author(s): Koso H, Yi H, Sheridan P, Miyano S, Ino Y, Todo T, Watanabe S
  • Journal Title: Cancer Res Volume: 76(8) Pages: 2254-2264
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-2308
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] OVarCall: bayesian mutation calling method utilizing overlapping paired-end reads (2016)
  • Author(s): Moriyama T, Shiraishi Y, Chiba K, Yamaguchi R, Imoto S, Miyano S
  • Journal Title: IEEE Trans Nanobioscience Volume: 14 Pages: 1-6
  • DOI: 10.1109/TNB.2017.2670601
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The hypusine cascade promotes cancer progression and metastasis through the regulation of RhoA in squamous cell carcinoma (2016)
  • Author(s): Muramatsu T, Kozaki KI, Imoto S, Yamaguchi R, Tsuda H, Kawano T, Fujiwara N, Morishita M, Miyano S, Inazawa J
  • Journal Title: Oncogene Volume: 35(40) Pages: 5304-5316
  • DOI: 10.1038/onc.2016.71
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 8q24 Polymorphisms and Diabetes Mellitus Regulate Apolipoprotein A-IV in Colorectal Carcinogenesis (2016)
  • Author(s): Sugimachi K, Yamaguchi R, Eguchi H, Ueda M, Niida A, Sakimura S, Hirata H, Uchi R, Shinden Y, Iguchi T, Morita K, Yamamoto K, Miyano S, Mori M, Maehara Y, Mimori K
  • Journal Title: Ann Surg Oncol Volume: 23(Suppl 4) Pages: 546-551
  • DOI: 10.1245/s10434-016-5374-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Characterization of the T cell repertoire by deep T cell receptor sequencing in tissues and blood from patients with advanced colorectal cancer (2016)
  • Author(s): Tamura K, Hazama S, Yamaguchi R, Imoto S, Takenouchi H, Inoue Y, Kanekiyo S, Shindo Y, Miyano S, Nakamura Y, Kiyotani K
  • Journal Title: Oncol Lett Volume: 11(6) Pages: 3643-3649
  • DOI: 10.1038/onc.2016.71
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Somatic mutations in plasma cell-free DNA are diagnostic markers for esophageal squamous cell carcinoma recurrence (2016)
  • Author(s): Ueda M, Iguchi T, Masuda T, Nakahara Y, Hirata H, Uchi R, Niida A, Momose K, Sakimura S, Chiba K, Eguchi H, Ito S, Sugimachi K, Yamasaki M, Suzuki Y, Miyano S, Doki Y, Mori M, Mimori K
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 7(38) Pages: 62280-62291
  • DOI: 10.18632/oncotarget.11409
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reduced expression of APC-1B but not APC-1A by the deletion of promoter 1B is responsible for familial adenomatous polyposis (2016)
  • Author(s): Yamaguchi K, Nagayama S, Shimizu E, Komura M, Yamaguchi R, Shibuya T, Arai M, Hatakeyama S, Ikenoue T, Ueno M, Miyano S, Imoto S, Furukawa Y
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 6 Pages: 26011
  • DOI: 10.1038/srep26011
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Challenging Cancer Omics Big Data with Supercomputers (2017)
  • Author(s): Miyano S
  • Organizer: Computational Biology for Big Data: New Opportunities and Challenges
  • Place of Presentation: Shanghai Information Center for Life Sciences, Shanghai, China
  • Year and Date: 2017-03-24 – 2017-03-24
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Analyzing and Interpreting Cancer Big Data (2017)
  • Author(s): Miyano S
  • Organizer: NSF Big Data PI Meeting
  • Place of Presentation: Omni Shoreham Hotel, Washington DC, USA
  • Year and Date: 2017-03-15 – 2017-03-15
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Understanding and Interpreting Cancer Big Data by Supercomputer and Artificial Intelligence (2016)
  • Author(s): Miyano S
  • Organizer: The 16th IEEE International Conference on Bioinformatics and Bioengineering
  • Place of Presentation: Taichung, Taiwan
  • Year and Date: 2016-10-31 – 2016-10-31
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Next-Generation Cancer Research with Artificial Intelligence (2016)
  • Author(s): Miyano S
  • Organizer: The 3rd Meeting of the International Ovarian Cancer Consortium in conjunction with the International Symposium on Tumor Microenvironment and Therapeutic Resistance
  • Place of Presentation: Oklahoma City, USA
  • Year and Date: 2016-08-28 – 2016-08-28
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Cancer Clinical Sequence Research with IBM Watson (2016)
  • Author(s): Miyano S
  • Organizer: The 19th Annual Meeting of Korean Urogynecology Society
  • Place of Presentation: Seoul, Korea
  • Year and Date: 2016-07-02 – 2016-07-02
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Cancer Big Data Challenges with Supercomputers (2016)
  • Author(s): Miyano S
  • Organizer: ISC 2016
  • Place of Presentation: Frankfurt am, Germany
  • Year and Date: 2016-06-22 – 2016-06-22
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Remarks] GIMLET
  • URL: https://github.com/tshimam/gimlet/
• [Remarks] SiGN-BN
  • URL: http://sign.hgc.jp/signbn/index_ja.html
• [Remarks] Genomon
  • URL: https://github.com/ Genomon-Project/
• [Remarks] D3M
  • URL: https://github.com/ymatts/D3M
• [Remarks] SiGN-L1
  • URL: http://sign.hgc.jp/signl1/