2021 Fiscal Year Annual Research Report
Research of molecular-targeting prevention against inflammatory diseases using chemical biology.
| Project Area | Preventive medicine through inflammation cellular sociology |
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| Project/Area Number |
17H06398
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
酒井 敏行 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (20186993)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
早川 芳弘 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (10541956)
安田 周祐 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10643398)
堀中 真野 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80512037)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2022-03-31
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| Keywords | SASP / スクリーニング / ケミカルバイオロジー / NK細胞 / がん予防 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、SASPを阻害する天然物を見出し、慢性炎症を克服する戦略及び新規予防標的分子の発見を目的としている。ヒト線維芽細胞にブレオマイシンを加えることで細胞老化を誘導し、細胞外に分泌されるIL-6をELISA法によって測定するSASP評価系を構築した。SASP阻害天然物のスクリーニングを行った結果、延命草成分オリドニンにSASP因子の産生抑制能を確認し、その機序についてNF-κBやp38の関与が認められた。さらに、自動分注機を用いたスクリーニングの系を構築し、複数の新たなSASP阻害候補物質が得られた。これらの候補物質について、SASP阻害機序の一部を明らかにした。また、文献上SASP阻害が報告されているものの、その詳細な機序が不明な化合物Xに着目し、化合物Xと結合する複数のタンパク質の同定に成功した。siRNAを用いた検証により、結合タンパク質の一つにSASP阻害との関連が示唆された。
またSASPを起こした細胞は活性化NK細胞により積極的に攻撃・排除されることから、NK細胞を活性化することでSASPを阻害する物質を探索した。そのためにT-bet結合配列をつないだレポータープラスミドを安定発現する細胞株を樹立し、この細胞を用いたハイスループットスクリーニング系を用いてNK細胞を活性化する物質を探索した。その結果、天然物エキスと認可済み薬剤からT-betの転写活性化を誘導する候補天然薬物を同定し、さらに数種のリード化合物を取得した。天然物エキスにおいてはT-bet活性化に関わる成分解析を行い、候補化合物の同定を行った。また3種類のリード化合物について、NK細胞活性化機序の解析とin vivoにおける薬効の検証を行った。SASPを抑制するNF-κB阻害作用を有する天然物由来化合物を多数同定し、これらのin vivoにおける転移抑制作用について明らかにした。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Heterogeneity among tumors with acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors harboring EGFR-T790M mutation in non-small cell lung cancer cells2022
Author(s)
Katayama Y, Yamada T, Tokuda S, Okura N, Nishioka N, Morimoto K, Tanimura K, Morimoto Y, Iwasaku M, Horinaka M, Sakai T, Kita K, Yano S, Takayama K
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Journal Title
Cancer Medicine
Volume: 11
Pages: 944～955
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] HER3 activation contributes toward the emergence of ALK inhibitor-tolerant cells in ALK-rearranged lung cancer with mesenchymal features2022
Author(s)
Tanimura K, Yamada T, Okada K, Nakai K, Horinaka M, Katayama Y, Morimoto K, Ogura Y, Takeda T, Shiotsu S, Ichikawa K, Watanabe S, Morimoto Y, Iwasaku M, Kaneko Y, Uchino J, Taniguchi H, Yoneda K, Matoba S, Sakai T, Uehara H, Yano S, Kusaba T, Katayama R, Takayama K
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Journal Title
npj Precision Oncology
Volume: 6
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A chemoproteoinformatics approach demonstrates that aspirin increases sensitivity to MEK inhibition by directly binding to RPS52022
Author(s)
Watanabe M, Boku S, Kobayashi K, Kurumida Y, Sukeno M, Masuda M, Mizushima K, Kato C, Iizumi Y, Hirota K, Naito Y, Mutoh M, Kameda T, Sakai T
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Journal Title
PNAS Nexus
Volume: -
Pages: -
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Sodium salicylate and 5-aminosalicylic acid synergistically inhibit the growth of human colon cancer cells and mouse intestinal polyp-derived cells2022
Author(s)
Takakura H, Horinaka M, Imai A, Aono Y, Nakao T, Miyamoto S, Iizumi Y, Watanabe M, Narita T, Ishikawa H, Mutoh M, Sakai T
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Journal Title
Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition
Volume: 70
Pages: 93～102
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The rationale for the dual-targeting therapy for RSK2 and AKT in multiple myeloma2022
Author(s)
Isa R, Horinaka M, Tsukamoto T, Mizuhara K, Fujibayashi Y, Taminishi-Katsuragawa Y, Okamoto H, Yasuda S, Kawaji-Kanayama Y, Matsumura-Kimoto Y, Mizutani S, Shimura Y, Taniwaki M, Sakai T, Kuroda J
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Journal Title
International Journal of Molecular Sciences
Volume: 23
Pages: 2919～2919
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Stabilization of CDK6 by ribosomal protein uS7, a target protein of the natural product fucoxanthinol2022
Author(s)
Iizumi Y, Sowa Y, Goi W, Aono Y, Watanabe M, Kurumida Y, Kameda T, Akaji K, Kitagawa M, Sakai T.
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Journal Title
Communications Biology
Volume: in press
Pages: -
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Inhibition of c-Jun N-terminal kinase signaling increased apoptosis and prevented the emergence of ALK-TKI-tolerant cells in ALK-rearranged non-small cell lung cancer2021
Author(s)
Tanimura K, Yamada T, Horinaka M, Katayama Y, Fukui S, Morimoto K, Nakano T, Tokuda S, Morimoto Y, Iwasaku M, Kaneko Y, Uchino J, Yoneda K, Yano S, Sakai T, Takayama K
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Journal Title
Cancer Letters
Volume: 522
Pages: 119～128
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Chemoprevention with low-dose aspirin, mesalazine, or both in patients with familial adenomatous polyposis without previous colectomy (J-FAPP Study IV): a multicentre, double-blind, randomised, two-by-two factorial design trial2021
Author(s)
Ishikawa H, Mutoh M, Sato Y, Doyama H, Tajika M, Tanaka S, Horimatsu T, Takeuchi Y, Kashida H, Tashiro J, Ezoe Y, Nakajima T, Ikematsu H, Hori S, Suzuki S, Otani T, Takayama T, Ohda Y, Mure K, Wakabayashi K, Sakai T
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Journal Title
The Lancet Gastroenterology & Hepatology
Volume: 6
Pages: 474～481
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Crucial contribution of GPR56/ADGRG1, expressed by breast cancer cells, to bone metastasis formation2021
Author(s)
Sasaki S, Zhang D, Iwabuchi S, Tanabe Y, Hashimoto S, Yamauchi A, Hayashi K, Tsuchiya H, Hayakawa Y, Baba T, Mukaida N
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 112
Pages: 4883～4893
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] SOX10 regulates melanoma immunogenicity through an IRF4-IRF1 axis2021
Author(s)
Yokoyama S, Takahashi A, Kikuchi R, Nishibu S, Lo JA, Hejna M, Moon WM, Kato S, Zhou Y, Hodi FS, Song JS, Sakurai H, Fisher DE, Hayakawa Y
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Journal Title
Cancer Research
Volume: 81
Pages: 6131～6141
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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