2022 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | New frontier for ubiquitin biology driven by chemo-technologies |
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| Project/Area Number |
18H05500
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
村田 茂穂 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (20344070)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山野 晃史 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (30547526)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2023-03-31
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| Keywords | プロテアソーム / ユビキチン / ミトファジー / PROTAC / 標的タンパク質分解誘導 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1. ケモテクノロジーによるプロテアソーム制御:プロテアソームユビキチン受容体Rpn10の立体構造情報に基づき、小ポケットの存在する部位を絞り込み、in silicoスクリーニングを行うことで結合化合物の候補の取得を進めてた結果、複数の候補因子を得ることが出来た。今後これらの化合物についてSPRにより結合・解離の評価を行い、PROTAC化に最適な化合物を剪定していく。
2.栄養環境に応答したプロテアソーム分子集合の動的制御の生理的意義の解明:プロテアソーム分子集合の要であるアセンブリーシャペロンUmp1に結合する化合物を化合物アレイにより取得し、当該化合物投与によりプロテアソーム機能が低下することを細胞レベルで確認した。本化合物は生体内で誘導される内在性物質に高度に類似した化合物であり、生体におけるプロテアソーム機能制御機構の新しい存在を示唆する手がかりを得た
3. ケモテクノロジーによるユビキチン選択的オートファジーの制御:PROTAC/SNIPER技術を用い て、人為的にミトコンドリア外膜タンパク質のユビキチン化およびmitophagyを誘導するシステムの樹立に成功した。また、ユビキチン化タンパク質をオートファ ジーマシナリーへ運ぶデコーダー分子群のユビキチン鎖特異性と基質特異性を明らかにするための、相互作用阻害剤の取得のためのスクリーニング系を実行し、複数の候補因子を取得することが出来た。
4. キメラ化合物による選択的分解誘導系の開発:ユビキチン非依存的な選択的分解誘導法の開発:スクリーニングにより取得済みの化合物とJQ1のキメラ化合物 を作製したが、Brd4の直接分解を誘導出来なかった。項目1で選別した化合物を用いた新しいキメラ化合物の作成へと方針を転換した。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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