2014 Fiscal Year Annual Research Report
ＭＤＳ原因遺伝子の同定と解析を通じた細胞分化制御システムの解明
| Project Area | Molecular mechanisms of cell fate determination in the cells that undergo stepwise differentiation to multiple pathways |
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| Project/Area Number |
22118005
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
稲葉 俊哉 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (60281292)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 細胞分化 / エピゲノム / MDS |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本計画研究班の目的は、造血細胞の分化システムの解明を目標として、その異常が前面に出た疾患である骨髄異形成症候群（MDS）の分化コース逸脱メカニズムを分子レベルで解明することである。また、次世代シーケンサを用いた大量ゲノム・エピゲノム解析技術を確立して、解析サービスを北村班内外の、造血研究以外を含んだ広い範囲の研究者に提供し、細胞分化の統合的理解を進める、の二点である。具体的な研究内容としては、以下の三本柱の研究を進めてきた。(1)MDSに特徴的な７番染色体長腕欠失(7q-)の複数存在すると想定される責任遺伝子候補の同定と機能解析。(2)エピゲノム制御の正常造血および異常造血細胞分化への関与。(3)片アレル欠失効果メカニズムの解明。
平成26年度の研究は当初計画の枠内で行われた。 (1)に関してはエンドソーム蛋白質であるSAMD9/SAMD9Lの機能や、モデル動物におけるMDSやAMLの関与が2013年までに解明され一流誌(Cancer Cell)に掲載されたので、これら以外の責任候補の同定を試みて、ゲノム編集法をiPS細胞に応用し、染色体大領域欠損を人工的に作製し、その表現型を観察する新しいテクニックを試みた。(2)では、脱メチル化剤によるMDS芽球の赤血球系への分化メカニズムの解明を、白血病細胞株や臍帯血の初代培養による造血実験系を用いた実験系で推進した。この過程で、次世代シーケンサを用いた、エピゲノム解析系を多数確立し、北村班内外の研究者に提供している。(3)では、(2)で確立された手法を用いて、モノソミー7を有する白血病細胞株を解析中であるが、遺伝子により、転写レベル、翻訳効率レベル、エピゲノム修飾レベルなど、様々なメカニズムが存在することが明らかとなってきた。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] SETBP1 mutations drive leukemic transformation in ASXL1-mutated MDS.2015
Author(s)
Inoue D, Kitaura J, Matsui H, Hou H-A, Chou W-C, Nagamachi A, Kawabata K, Togami K, Nagase R, Horikawa S, Saika M, Micol J-B, Hayashi Y, Harada Y, Harada H, Inaba T, Tien H-F, Abdel-Wahab O, Kitamura T.
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Journal Title
Leukemia
Volume: in press
Pages: in press
Peer Reviewed
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[Journal Article] Acquired deficiency of A20 results in rapid apoptosis, systemic inflammation, and abnormal hematopoietic stem cell function.2014
Author(s)
Nagamachi A, Nakata Y, Ueda T, Yamasaki N, Ebihara Y, Tsuji K, Honda Zi, Takubo K, Suda T, Oda H, Inaba T, Honda H.
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Journal Title
PLOS ONE
Volume: 9
Pages: e8742
Peer Reviewed
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[Journal Article] Novel functional small RNAs are selectively loaded onto mammalian Ago1.2014
Author(s)
Yamakawa N, Okuyama K, Ogata J, Kanai A, Helwak A, Takamatsu M, Imadome K, Takakura K, Chanda B, Kurosaki N, Yamamoto H, Ando K, Matsui H, Inaba T, Kotani A.
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Journal Title
Nucleic Acids Res.
Volume: 42
Pages: 5289-5301
Peer Reviewed
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[Journal Article] Combination therapies with NS5A, NS3 and NS5B inhibitors on different genotypes of hepatitis C virus in human hepatocyte chimeric mice.2014
Author(s)
Murakami E, Imamura M, Hayes CN, Abe H, Hiraga N, Honda Y, Ono A, Kosaka K, Kawaoka T, Tsuge M, Aikata H, Takahashi S, Miki D, Ochi H, Matsui H, Kanai A, Inaba T, McPhee F, Chayama K.
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Journal Title
Antimicrob Agents Chemother.
Volume: 58
Pages: 2105-2112
Peer Reviewed
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[Journal Article] Ezh2 loss promotes development of myelodysplastic syndrome but attenuates its predisposition to leukaemic transformation.2014
Author(s)
Sashida G, Harada H, Matsui H, Oshima M, Yui M, Harada Y, Tanaka S, Mochizuki-Kashio M, Wang C, Saraya A, Muto T, Hayashi Y, Suzuki K, Nakajima H, Inaba T, Koseki H, Huang G, Kitamura T, Iwama A.
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Journal Title
Nature communications
Volume: 5
Pages: 4177
Peer Reviewed
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[Presentation] SETBP1 Mutations Drive Leukemic Transformation in ASXL1-Mutated MDS2014
Author(s)
Inoue D., Matsu H., Hsin-An Hou,Wen-Chien Chou, Nagamachi A.,Kitaura J.,Kawabata K.C.,Togami K., Nagase R.,Horikawa S.,Saika M.,Mico JB.,Hayashi Y., Harada Y.,Harada H., Hwei-Fang Tien, Omar Abdel-Wahab, Kitamura T.
Organizer
第56回アメリカ血液学会
Place of Presentation
サンフランシスコ,USA
Year and Date
2014-12-04 – 2014-12-09
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