2012 Fiscal Year Annual Research Report
Study toward Development Ionotropic Glutamate Receptore Subytpe Selective Ligand
| Project Area | Chemical Biology using bioactive natural products as specific ligands: identification of molecular targets and regulation of bioactivity |
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| Project/Area Number |
23102009
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| Research Institution | Osaka City University |
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Principal Investigator |
品田 哲郎 大阪市立大学, 理学(系)研究科(研究院), 教授 (30271513)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大船 泰史 大阪市立大学, 理学(系)研究科(研究院), 教授 (20142078)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | グルタミン酸受容体 / カイトセファリン / アクロメリン酸 / リガンド / ケミカルバイオロジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
天然由来のグルタミン酸受容体結合リガンドである、カイトセファリンおよびアクロメリン酸Ａを題材に、標的探索・超単純化アナログの創製を目的とする、ケミカルバオロジー研究を行った。カイトセファリンについては、前年度までの構造活性相関研究により、活性発現に重要な役割を果たす部位でありかつ、アンタゴニスト活性発現を担うと予想される芳香環部位について、構造活性相関研究を進めた。その結果、芳香環上の置換基（水酸基、クロロ基）を取り払っても、活性がある程度維持できることがわかった。
合成と活性評価に依存したカイトセファリンの構造活性相関研究を、より精度よく進めるために、受容体とカイトセファリンの共結晶を作成し、Ｘ－線結晶構造解析を行った。その結果、ＮＭＤＡ型受容体ときわめて構造が類似しているＡＭＰＡ受容体との共結晶構造の解析に成功した。これによりカイトセファリンの受容体結合様式に関する精密構造情報が得られた。
アクロメリン酸Ａの全合成研究をＨ２４年度に引き続き、推進した。前年度までに確立した、アクロメリン酸Ａの芳香環部位（ピリドンカルボン酸）構築法を基盤として、ヨウ素体あるいはスズ置換体へと導いた。これらをアクロメリン酸Ａの母核であるピロリジン環部とクロスカップリング反応により連結することを想定した。その鍵となる、クロスカップリング反応の類例がなかったので、まず、基礎的知見を得るためのモデル実験を行った。鈴木・宮浦反応、根岸カップリング、薗頭反応、Stilleカップリング、Heck反応など、各種クロスカップリング反応を検討した結果、根岸カップリング反応以外において、良好にカップリング生成物を得ることができた。また、この検討の際中に、薗頭反応条件下、新規な多成分カップリング反応が進行することを、あわせて見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
カイトセファリンの構造活性相関研究は、受容体との共結晶構造解析が進んだことにより、これまで合成と活性評価に依存していた構造活性相関研究を、複合体の精密構造をもとに、より高い精度で進めることが可能になった。この点は、予想を超えた大きな進展である。また、芳香環部位の構造活性相関研究を別途進めた結果、活性発現に必要な芳香環上の置換基群を特定できた。これにより、次のフェイズである超単純化高活性アナログ創製に向けた有用な情報を得ることができた。
アクロメリン酸Ａについては、合成課題の解決にやや遅れが認められている感があるものの、着実な条件検討を重ねたことで、目標に掲げたクロスカップリングによるリガンド供給への目途が立ったと考えている。これについては引き続いて、検討を行うことで解決できると考えており、できるだけ早期に全合成経路を確立し、活性を調べる研究へと駒を進める予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
複合体の結晶構造解析に基づき、カイトセファリンの芳香環部位に焦点を当てた構造活性相関研究を展開する、これにより超単純化高活性アナログ創製を前に進める。具体敵方策として、カイトセファリンの複雑な基本骨格を単純な鎖状骨格に置換した、Ｃ８～１０のジアミノジカルボン酸類の片方のアミノ基をアシル化した分子を合成する。設計分子を光学活性体として合成するためには、任意に不斉中心を作り分ける合成方法論が必要である。現在この点について、試薬制御による不斉合成研究を先行して検討しており、その結果を踏まえつつ、目的物の合成を進める。合成アナログは、イオンチャネル型グルタミン酸受容体との結合活性試験により、サブタイプ選択性などの活性特性を順次解析する。アクロメリン酸Ａについては、クロスカップリング反応における基礎的知見を得ることができているので、その結果をもとに、Stilleカップリング反応による母核炭素骨格の一段階合成から、生物活性評価に十分なリガンドを供給する。アクロメリン酸Ａは標的が未同定であるため、カップリング反応を基礎とする構造活性相関を行う。研究体制として、研究統括：品田哲郎、研究分担：大船泰史（分子設計・構造活性相関情報解析）、連携研究者：島本啓子（分子設計、アッセイ、情報解析）、連携研究者：坂口和彦（設計分子の合成）に加えて、合成研究を担う大学院生を５名に増員し、円滑にプロジェクトを進めてゆく計画である。
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