ウイルスー宿主攻防の数理科学解析

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Molecular basis of host cell competency in virus infection
• Project/Area Number: 24115008
• Research Institution: The Graduate University for Advanced Studies
• Principal Investigator: 佐々木 顕 総合研究大学院大学, その他の研究科, 教授 (90211937)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小柳 義夫 京都大学, ウイルス研究所, 教授 (80215417)
• Project Period (FY): 2012-06-28 – 2017-03-31
• Keywords: HIV / APOBEC3G / 共進化 / エラー・カタストロフ / hyper-mutation / ワード分布 / 擬種動態

Outline of Annual Research Achievements

ヒトの対レトロウイルス防御タンパク質であるAPOBEC3Gと、それを阻害するHIVのタンパク質Vifの共進化の数理モデル化を行い、ウイルス突然変異率の最適化を巡る宿主とウイルスの攻防の進化動態モデルを構築した。APOBEC3によるウイルス突然変異率上昇とVifによる阻害による突然変異率の引き戻しの力のバランスにより、共進化過程がウイルス擬種分布の崩壊（エラー・カタストロフ）に至るか、突然変異率の過度の抑制による抗原エスケープ能を失うに至るか、ウイルスが両者をうまくバランスさせて最適な突然変異を維持できるか等の様々な共進化動態の帰結が可能である中で、Vif/A3G発現量の共進化サイクルをもたらしうることを理論的に示した。

これらの遺伝子発現量の共進化に着目したモデルでは、共進化動態の挙動の解析に集中するため、突然変異のノンランダムネス については捨象してきた。しかしながら、A3Gによるhyper-mutationはランダムではなく、二連字GGをAGに変える変異が多いなどの部分配列特異性を持つ。また、この配列特異的な変異で特にトリプトファンコドンUGGが終始コドンUAGに変わるなど、ウイルスの複製に介入する。A3Gをもつ宿主集団に感染するウイルスは、この特定の部分配列の改変による強い自然淘汰を生き残ってきたゲノム配列を持っているはずである。ここではウイルスのゲノム配列に、特定の標的サイトへのhypermutationと自然淘汰が加わった場合の配列の進化を、擬種動態としてモデル化し、この淘汰のもとで維持されるゲノム中の部分配列（ワード）の分布に関する解析的な予測理論を構築した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ウイルス突然変異率の最適化を巡る宿主とウイルスの攻防の進化動態モデルについて解析がほぼ完成した。A3Gによるhyper-mutationがもたらすワード分布の予測理論の構築についても順調に進んでいる。研究計画では、ヒト集団のHIVサブタイプのゲノム配列のワード分布の解析、その分布から各サブタイプが過去にA3Gによる自然淘汰にさらされた程度の推定等の解析を行う予定であったが、A3Gによるhyper-mutationがもたらすワード分布の予測理論の構築がようやく軌道に乗った段階であり、配列データベースを用いた解析は2016年度に持ち越す。

Strategy for Future Research Activity

現在ヒト集団にみいだされるHIVの各サブタイプのゲノム配列のワード分情報から、各サブタイプが過去にA3Gによる自然淘汰のどの程度さらされてきたかの推定、サブタイプの抗APOBEC活性の実験データ(Iwabu et al. 2010)とも比較についても解析を行う。そのために、 A3Gによるhyper-mutationがもたらすワード分布の予測理論と配列データ解析との接合部分を理論的に整備し、配列データベースを用いた解析を本格化させる 。

Research Products

• [Journal Article] Beyond pairs: Definition and interpretation of third-order structure in spatial point patterns (2016)
  • Author(s): Kaito C, Dieckmann U, Sasaki A, and Takasu F
  • Journal Title: J Theor Biol Volume: 372 Pages: 22-38
  • DOI: 10.1016/j.jtbi.2015.02.004
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Characterization of RyDEN (C19orf66) as an interferon-stimulated cellular inhibitor against dengue virus replication. (2016)
  • Author(s): Suzuki Y, Chin WX, Han QE, Ichiyama K, Lee CH, Eyo WZ, Ebina E, Takahashi H, Takahashi C, Tan BH, Hishiki T, Ohba K, Matsuyama T, Koyanagi Y, Tan YJ, Sawasaki T, Chu JJH, Vasudevan SG, Sano K, Yamamoto N.
  • Journal Title: PLoS Pathogens Volume: 12:e1005357 Pages: -
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1005357
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Perspectives of genome-editing technologies 1 for HIV therapy. (2016)
  • Author(s): Ebina H, Gee P, Koyanagi Y
  • Journal Title: Curr HIV Res Volume: 14 Pages: 2-8
  • DOI: 10.2174/1570162X13666150807105718
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Species-specific differences in the ability of feline lentiviral Vif to degrade feline APOBEC3 proteins. (2016)
  • Author(s): Yoshikawa R, Nakano Y, Yamada E, Izumi T, Misawa N, Koyanagi Y, Sato K.
  • Journal Title: Microbiol Immunol Volume: 60 Pages: 272-279
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12371
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Small ruminant lentiviral Vif proteins commonly utilize cyclophilin A, an evolutionary and structurally conserved protein, to degrade ovine and caprine APOBEC3 proteins (2016)
  • Author(s): Yoshikawa R, Izumi T, Nakano Y, Yamada E, Moriwaki M, Misawa N, Ren F, Kobayashi T, Koyanagi Y, Sato K.
  • Journal Title: Microbiol Immunol Volume: 60 Pages: 427-436
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12387.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Quantifying the effect of Vpu on the promotion of HIV-1 replication in the humanized mouse model (2016)
  • Author(s): Ikeda H, Nakaoka S, de Boer RJ, Morita S, Misawa N, Koyanagi Y, Aihara K, Sato K, Iwami S
  • Journal Title: Retrovirology Volume: 13 Pages: 23
  • DOI: doi: 10.1186/s12977-016-0252-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Phosphorylation of herpes simplex virus 1 dUTPase regulates viral virulence and genome integrity by compensating for low cellular dUTPase activity in the central nervous system. (2015)
  • Author(s): Kato A, Arii J, Koyanagi Y, Kawaguchi Y.
  • Journal Title: J Virol. Volume: 89 Pages: 241-248
  • DOI: doi: 10.1128/JVI.02497-14
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vif determines the requirement for CBF-β in APOBEC3 degradation (2015)
  • Author(s): Yoshikawa R, Takeuchi JS, Yamada E, Nakano Y, Ren F, Tanaka H, Münk C, Harris RS, Miyazawa T, Koyanagi Y, Sato K.
  • Journal Title: J Gen Virol Volume: 96 Pages: 887–892
  • DOI: . doi: 10.1099/jgv.0.000027
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A high excision potential of TALENs for integrated DNA of HIV-based lentiviral vector. (2015)
  • Author(s): Ebina H, Kanemura Y, Misawa N, Sakuma T, Kobayashi T, Yamamoto T, Koyanagi Y.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Pages: e0120047
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0120047
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impacts of humanized mouse models on the investigation of HIV-1 infection: Illuminating the roles of viral accessory proteins in vivo. (2015)
  • Author(s): Yamada E, Yoshikawa R, Nakano Y, Misawa N, Koyanagi Y, Sato K.
  • Journal Title: Viruses Volume: 7 Pages: 1373-1390
  • DOI: doi: 10.3390/v7031373
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Down-modulation of primate lentiviral receptors by Nef proteins of SIVcpz and related SIVs: implication for the evolutionary event on the emergence of SIVcpz. (2015)
  • Author(s): Nakano Y, Matsuda K, Yoshikawa R, Yamada E, Misawa N, Hirsch VM, Koyanagi Y, Sato K.
  • Journal Title: J Gen Virol. 96: , 2015. Volume: 96 Pages: 2867-2877
  • DOI: doi: 10.1099/vir.0.000207
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pandemic HIV-1 Vpu overcomes intrinsic herd immunity mediated by tetherin. (2015)
  • Author(s): Iwami S, Sato K, Morita S, Inaba H, Kobayashi T, Takeuchi JS, Kimura Y, Misawa N, Ren F, Iwasa Y, Aihara K, Koyanagi Y.
  • Journal Title: Sri Rep Volume: 5: Pages: 12256
  • DOI: doi: 10.1038/srep12256
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Experimental evaluation of the zoonotic infection potency of simian retrovirus type 4 using humanized mouse model (2015)
  • Author(s): Sato K, Kobayashi T, Misawa N, Yoshikawa R, Takeuchi JS, Miura T, Okamoto M, Yasunaga J, Matsuoka M, Ito M, Miyazawa T, Koyanagi Y.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 5 Pages: 14040
  • DOI: doi: 10.1038/srep14040
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cell-to-cell infection by HIV contributes over half of virus infection (2015)
  • Author(s): Iwami S, Takeuchi JS, Nakaoka S, Mammano F, Clavel F, Inaba H, Kobayashi T, Misawa N, Aihara K, Koyanagi Y, Sato K
  • Journal Title: eLife Volume: 4 Pages: e08150
  • DOI: doi: 10.7554/eLife.08150
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A naturally occurring domestic cat APOBEC3 variant confers resistance to FIV infection. (2015)
  • Author(s): Yoshikawa R, Izumi T, Yamada E, Nakano Y, Misawa N, Ren F, Carpenter M A, Ikeda T, Münk C, Harris RS, Miyazawa T, Koyanagi Y and Sato K.
  • Journal Title: J Virol Volume: 90 Pages: 474-485
  • DOI: doi: 10.1128/JVI.02612-15
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Coevolutionary dynamics between tribe Cercopithecini tetherins and their lentiviruses. (2015)
  • Author(s): Takeuchi JS, Ren F, Yoshikawa R, Yamada E, Nakano Y, Kobayashi T, Matsuda K, Izumi T, Misawa N, Shintaku Y, Wetzel KS, Collman RG, Tanaka H, Hirsch VM, Koyanagi Y and Sato K.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 5 Pages: 16021
  • DOI: doi: 10.1038/srep16021
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] HIV感染抑制のための細胞性分子標的 (2015)
  • Author(s): 小柳 義夫、佐藤佳、蝦名博貴
  • Organizer: 北海道大学遺伝子病制御研究所研究集会「感染・免疫・炎症・発癌」
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2015-12-18
• [Presentation] RGN発現レンチウイルスベクターによるHIV-1複製抑制 (2015)
  • Author(s): 上田修平、蝦名博貴、三沢尚子、金村優香、小柳義夫
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-04
• [Presentation] エボラウィルス糖蛋白質（GP）遺伝子の分子進化解析 (2015)
  • Author(s): 上田真保子、泉泰輔、佐藤佳、中川草
  • Organizer: 第３８回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-03
• [Presentation] Application of genome editing technologies in HIV research (2015)
  • Author(s): 蝦名博貴、上田修平、三沢尚子、金村優香、小柳義夫
  • Organizer: 第３８回日本分子生物学会シンポジウム
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-03
  • Invited
• [Presentation] Impact of genetic and functional changes in HIV-1 and SIVcpz transmission (2015)
  • Author(s): Sato K, Koyanagi Y.
  • Organizer: 第29回日本エイズ学会学術集会・総会（シンポジウム）
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-11-30
  • Invited
• [Presentation] Evolutionary arms race between domestic cat (Felis catus) and its cognate lentivirus (FIV) (2015)
  • Author(s): Yoshikawa R, T Izumi, Yamada E, Nakano Y, Misawa N, Ren F, Miyazawa T, Sato K, and Koyanagi Y.
  • Organizer: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡2015/11/22
  • Year and Date: 2015-11-22
• [Presentation] Functional positive selection of a bovine APOBEC3 driven by bovine lentivirus (2015)
  • Author(s): Yamada E, Yoshikawa R, T Izumi, Nakano Y, Misawa N, Kobayashi T, Ren F, Sato K, Koyanagi Y
  • Organizer: ,第63回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2015-11-22
• [Presentation] Host restriction factors for HIV infection (2015)
  • Author(s): Koyanagi Y, Sato, K
  • Organizer: IFOM-KU Joint Symposium（シンポジウム）
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2015-10-06
  • Invited
• [Presentation] The coevolution of human antiviral protein APOBEC3G and HIV protein Vif: A theoretical study. Mathematical modeling for emerging infectious diseases. (2015)
  • Author(s): Akira Sasaki.
  • Organizer: The 5th China-Japan-Korea Colloquium on Mathematical Biology and The Japanese Society for Mathematical Biology
  • Place of Presentation: Doshisha University, Kyoto, Japan
  • Year and Date: 2015-08-26 – 2015-08-29
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] インフルエンザウイルスの抗原変異 (2015)
  • Author(s): 佐々木顕, 三浦千明, 八島健太
  • Organizer: 第17回日本進化学会, シンポジウム「進化研究の最先端：病原体を対象として」
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-08-21
  • Invited
• [Presentation] 宿主因子 APOBEC3 の多様化に伴うレトロウイルスの適応進化 (2015)
  • Author(s): 泉 泰輔, 佐藤 佳, 小柳 義夫
  • Organizer: 第17回日本進化学会（シンポジウム）
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-08-21
  • Invited
• [Presentation] 動物レンチウイルスからみるウイルスと宿主の共進化 (2015)
  • Author(s): 吉川禄助, 泉泰輔, 山田英里, 中野雄介, 任鳳蓉, 宮沢孝幸, 佐藤佳, 小柳義夫,
  • Organizer: 第17回日本進化学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-08-20
• [Presentation] ゲノム編集法のHIV感染症治療への有用性 , 第62回日本実験動物学会総会シンポジウム, 京都, 2015/5/28. (2015)
  • Author(s): 蝦名博貴, 上田修平, 三沢尚子, 金村優香, 小柳義夫
  • Organizer: 第62回日本実験動物学会総会シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2015-05-28
• [Presentation] ウイルスと宿主共進化の数理モデル (2015)
  • Author(s): 佐々木顕
  • Organizer: 東大医科学研究所セミナー「生命科学における異分野融合」
  • Place of Presentation: 東大医科学研究所、白金台
  • Year and Date: 2015-05-26
  • Invited
• [Presentation] A naturally occurring domestic cat APOBEC3 variant confers resistance to FIV infection (2015)
  • Author(s): Yoshikawa R, T Izumi, Yamada E, Nakano Y, Misawa N, Ren F, Carpenter MA, Ikeda T, Münk C, Harris RS, Miyazawa T, Sato K, Koyanagi, Y.
  • Organizer: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting on Retroviruses
  • Place of Presentation: New York
  • Year and Date: 2015-05-22
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Experimental adaptive evolution of SIVcpz to humans using humanized mouse model (2015)
  • Author(s): Sato K, Misawa N, Takeuchi J S, Kobayashi T, Yamada E, Nakano Y, Yoshikawa R, Koyanagi Y.
  • Organizer: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting on Retroviruses
  • Place of Presentation: New York
  • Year and Date: 2015-05-21
  • Int'l Joint Research
• [Book] 病原体と宿主の進化．感染症の生態学 (2016)
  • Author(s): 加茂将史、佐々木顕
  • Total Pages: 356
  • Publisher: 共立出版
• [Book] ヒトのインフルエンザ．感染症の生態学 (2016)
  • Author(s): 佐々木顕
  • Total Pages: 356
  • Publisher: 共立出版