2013 Fiscal Year Annual Research Report
精神神経免疫相関が関与する精神疾患病態のマイクロエンドフェノタイプの解明
| Project Area | Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels. |
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| Project/Area Number |
24116007
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
富田 博秋 東北大学, 災害科学国際研究所, 教授 (90295064)
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| Project Period (FY) |
2012-06-28 – 2017-03-31
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| Keywords | 脳神経疾患 / ストレス / 免疫学 / マイクロアレイ / 次世代シークエンサー / トランスクリプトーム / メチローム / グリア細胞 |
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| Research Abstract |
精神疾患病態への精神神経免疫相関現象の関与の実態を解明し、疾患病態の解明や診断治療法の開発に有用なマイクロエンドフェノタイプを確立するため、昨年度から行っている心的外傷後ストレス反応と統合失調症の病態形成に関連する神経免疫相関に焦点をあてて下記の3つの研究を継続した。1)東日本大震災被災者の心的外傷後ストレス反応の程度に相関する唾液マーカー特定のために唾液から抽出した総RNAのマイクロアレイ遺伝子発現プロファイルの解析結果につき、マイクロアレイ研究とは独立したコホートで検証を行った。2) 領域内喜田グループとの共同研究成果であるPTSD モデルマウスの恐怖記憶形成に伴う脳内マイクログリア・免疫系細胞内の遺伝子発現プロファイルの変化につき、独立した実験で再現性の確認を行い、更にマイクログリア機能に影響を及ぼすミノサイクリンを投与することでこれらの行動変化が抑制されることを確認した。3) 領域内橋本グループとの共同で進めている胎生期の母体の免疫ストレスの統合失調症罹患感受性への関与メカニズムの解明研究において、胎生期に母体マウスへの免疫ストレス負荷を起こした際に特徴的な遺伝子発現プロファイルの変化に寄与するDNAメチル化異常部位を特定するため次世代シークエンサーによるメチル化異常部位の網羅的解析を行い相関するメチル化変化部位を特定した。また、臨床研究と基礎研究との有機的な統合による新たな精神疾患研究領域の創出を目指して、領域班会議、領域内若手育成シンポジウムに参画した他、2013年6月仙台と京都で海外から研究者を招き、国際セミナー、国際シンポジウムを開催した他、市民公開講座、学校などでの出張講座などのアウトリサーチ活動を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成25年度は初年度中に全ゲノム遺伝子を対象とする網羅的発現解析によりスクリーニングを行っていた心的外傷後ストレス反応により唾液中の細胞に生じる分子遺伝学的変化を特定すること、および、恐怖条件付けによるPTSDのマウスモデルにおけるマイクログリアと末梢血液単球細胞においてみられる現象特異的な発現プロファイルの変化について、それぞれ、独立した対象者コホート、および、モデルマウス実験を行うことで、初年度のスクリーニング内容を検証・確定することができたとともに、ミクログリア機能を修飾する薬剤であるミノサイクリンをモデルマウスに投与することで観察された行動変化や分子レベルでの変化が抑制されることが確認できた。また、初年度、トランスクリプトームレベルで解析を行っていた胎生期の母体免疫ストレス負荷による統合失調症病態モデルマウスにおいて次世代シークエンサー技術を導入してメチローム解析を行い、トランスクリプトームデータを裏打ちする現象を特定できたことから、精神疾患病態に精神神経免疫相関のメカニズムを介して生じるエンドフェノタイプの特定を順調に進めることができた。また、心的外傷後ストレス反応の臨床検体を対象とする研究について、血液検体、自律神経系や視床下部副腎皮質下垂体系への影響の客観的評価を並行して導入する研究系の条件検討を修了した他、死後脳研究を進める上でのクオリティコントロールの検討を終了した。
更に、また、臨床研究と基礎研究との有機的な統合による新たな精神疾患研究領域の創出を目指して、米国で心的外傷後ストレス障害の生物学的研究で第一線の成果をおさめている研究者を招聘し、仙台で国際セミナーを開催した他、領域代表の喜田らと京都で国際セミナーを開催した。また、市民公開講座、学校などでの出張講座などを複数回開催し、精神疾患基礎研究の意義に関する普及啓発活動を行うことができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
3年目以降は、外傷後ストレス反応の形成とそこからの回復のモデルとなる恐怖条件付けと恐怖消去マウスと胎生期に母体が免疫ストレスを受けることによる成長後の脳機能と行動への影響に関与する免疫細胞と中枢神経系での分子遺伝学的影響の変化を更に詳細に解析することで、精神疾患病態に精神神経免疫相関のメカニズムを介して生じるマイクロエンドフェノタイプの特定を進めるとともに、このマイクロエンドフェノタイプを指標とした臨床評価・治療法開発の足掛かりとなるエビデンスの集積を行う。従来のマイクロアレイによる網羅的遺伝子発現解析に加え、次世代シークエンサーによる網羅的エピゲノム解析を進めることで、候補分子の絞り込みを行うとともに、疾患病態に関わる現象の多次元での理解・把握を行う。心的外傷後ストレス反応の臨床検体を対象とする研究では、本年度中に条件検討を終了した、血液検体、自律神経系、視床下部副腎皮質下垂体系への影響の客観的評価を行う研究を実施に移し、精神神経免疫相関成立のメカニズムの多角的な検討を行う。更に、精神疾患の血液、唾液検体中の単球やヘルパーT細胞など多様な免疫細胞を対象に、液性免疫、細胞性免疫に関して病態形成への関与のメカニズムの解析を進めるとともに、統合失調症、気分障害については死後脳研究を行い、モデル動物研究や末梢血液・唾液を対象とする研究で得られたミクログリアや神経回路の現象が精神疾患罹患者の脳内で起こっているかの確認を進める。これらの知見を統合することで、精神疾患病態に関わる脳内細胞と免疫細胞のマイクロエンドフェノタイプを特定し、精神疾患の病態形成と回復過程に関わる精神神経免疫相関機構の解明を進める。また、本研究の成果に基づく精神疾患の精神神経免疫相関に関わる分子レベルでの網羅的データを広く研究者と共有し、この研究領域の展開、促進を引き続き図る。
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[Journal Article] G protein-linked signaling pathways in bipolar and major depressive disorders.2013
Author(s)
Tomita H, Ziegler ME, Kim HB, Evans SJ, Choudary PV, Li JZ, Meng F, Dai M, Myers RM, Neal CR, Speed TP, Barchas JD, Schatzberg AF, Watson SJ, Akil H, Jones EG, Bunney WE, Vawter MP.
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Journal Title
Front Genet.
Volume: 23(4)
Pages: 1-12
DOI
Peer Reviewed
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