2014 Fiscal Year Annual Research Report
精神神経免疫相関が関与する精神疾患病態のマイクロエンドフェノタイプの解明
| Project Area | Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels. |
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| Project/Area Number |
24116007
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
富田 博秋 東北大学, 災害科学国際研究所, 教授 (90295064)
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| Project Period (FY) |
2012-06-28 – 2017-03-31
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| Keywords | 脳神経疾患 / ストレス / 免疫学 / マイクロアレイ / 次世代シークエンサー / トランスクリプトーム / メチローム / グリア細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
精神疾患病態への精神神経免疫相関現象の関与の実態を解明し、精神疾患の診断法や治療法の開発に有用なマイクロエンドフェノタイプを確立するため、下記の研究を遂行した。
1) 心身相関への関与が示唆されるヘルパーＴ細胞分画の分子発現プロファイル特定のための研究手技を確立して各分画に特異的な新規マーカーを特定し、更に心的外傷性ストレス反応のマイクロエンドフェノタイプを網羅的に探索するため、生理的指標と相関する血液、唾液中のバイオマーカーの探索研究を進めた。2) 領域内喜田グループとの共同で行っているPTSD モデルマウスの遺伝子発現プロファイル研究に基づいて恐怖記憶の形成と消去に関与しているマイクログリアのサブタイプを特定し、再現実験で確認を行った。3) 領域内橋本グループとの共同で行っている胎生期の母体の免疫ストレスによる統合失調症罹患感受性モデルマウス研究により、成長後の行動異常に関与する可能性のあるメチル化異常部位と対応する遺伝子発現異常を特定し、再現実験で検証を行った。4) 双極性障害の治療薬により補体C3がミクログリアと末梢単球系細胞で共通に発現調節を受けることを特定し、治療奏功機序や副作用発現への関与を示唆した。5) 精神疾患罹患感受性との相関が指摘されるドパミンD4受容体多型等の脳構造・機能への影響を特定する研究を行った。また、臨床研究と基礎研究との有機的な統合による新たな精神疾患研究領域の創出を目指して、領域班会議、領域内若手育成シンポジウムに参画した他、基礎若手研究者向けの精神科臨床検体を用いた研究推進のためのセミナー、領域内研究者を東北大学キャンパスに招いての学術講演会、市民向けの精神疾患研究のアウトリサーチ活動等を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成26年度中に、心身相関への関与が示唆されるヘルパーＴ細胞分画の分子発現プロファイル特定のための研究手技を確立して各分画に特異的な新規マーカーを特定した研究内容、双極性障害の治療薬により補体C3がミクログリアと末梢単球系細胞で共通に発現調節を受けることを特定した研究内容、精神疾患罹患感受性との相関が指摘されるドパミンD4受容体多型の脳構造・機能への影響を特定した研究内容等を論文掲載することができた。更に、心的外傷性ストレス反応のマイクロエンドフェノタイプを網羅的に探索するため、生理的指標と相関する血液、唾液中のバイオマーカーの探索、恐怖記憶の形成と消去に関与しているマイクログリアのサブタイプの特定、胎生期の母体の免疫ストレスによる統合失調症罹患感受性に関与する可能性のあるメチル化異常部位と対応する遺伝子発現異常の特定、ドパミンD4受容体以外の精神疾患罹患感受性との相関が指摘される各種多型の脳構造・機能への影響の特定を進めて一定の成果をあげ、各々論文投稿の準備を進めるに至っているため、おおむね順調に進展していると言える。また、臨床研究と基礎研究との有機的な統合による新たな精神疾患研究領域の創出を目指して、領域班会議、領域内若手育成シンポジウムに参画したのみならず、基礎若手研究者向けの精神科臨床検体を用いた研究推進のためのセミナー、領域内研究者を東北大学キャンパスに招いての学術講演会、市民向けの精神疾患研究のアウトリサーチ活動等を行うことができたことからも、おおむね順調に進展していると評価される。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成27年度以降は、心的外傷性ストレス反応の形成とそこからの回復のモデルとなる恐怖条件付けと恐怖消去のモデルマウスの脳内ミクログリアの分子遺伝学的メカニズムの解析と胎生期に母体を免疫ストレスに暴露させるモデルマウスの成長後の脳機能と行動への影響に関与する免疫細胞と中枢神経系での分子遺伝学的影響の解析を更に進めることで、精神疾患病態に精神神経免疫相関のメカニズムを介して生じるマイクロエンドフェノタイプを確定し、このマイクロエンドフェノタイプを指標とした臨床評価・治療法のモデルを提示する。また、心的外傷性ストレス反応を客観的な身体反応として捉えるための血液検体、唾液検体、自律神経系、視床下部副腎皮質下垂体系の網羅的な評価研究を更に進め、精神神経免疫相関成立のメカニズムの多角的な検討を行い、液性免疫、細胞性免疫の病態形成への関与のメカニズムと自律神経系等の他の系との相互作用の解析を進める。以上の脳組織と免疫系細胞を対象とする研究に、次世代シークエンサーによる網羅的な発現解析とエピゲノム解析を導入することで、候補分子の絞り込みを行うとともに、疾患病態に関わる現象の多次元での理解・把握を行う。また、精神疾患罹患感受性に関与する多型の脳構造・機能への影響に関する知見の集積を神経免疫相関に関する分子に焦点を当てて進め、更に、同多型が死後脳組織に及ぼす影響を併せて解析することで、精神疾患罹患感受性に関わる脳形態・機能の可視化を試みる。これらの知見を統合することで、精神疾患病態に関わる脳内細胞と免疫細胞のマイクロエンドフェノタイプを特定し、精神疾患の病態形成と回復過程に関わる精神神経免疫相関機構の解明を進める。また、本研究の成果に基づく精神疾患の精神神経免疫相関に関わる分子レベルでの網羅的データを広く研究者と共有し、この研究領域の展開、促進を引き続き図る。
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Research Products
(19 results)
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[Journal Article] Cognitive and neural correlates of the 5-repeat allele of the dopamine D4 receptor gene in a population lacking the 7-repeat allele.2015
Author(s)
Takeuchi H, Tomita H, Taki Y, Kikuchi Y, Ono C, Yu Z, Sekiguchi A, Nouchi R, Kotozaki Y, Nakagawa S, Miyauchi CM, Iizuka K, Yokoyama R, Shinada T, Yamamoto Y, Hanawa S, Araki T, Hashizume H, Kunitoki K, Sassa Y, Kawashima R.
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Journal Title
Neuroimage
Volume: 110
Pages: 124-135
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Maternal infection in mice leads different DNA methylation and gene expression between male and female offspring2014
Author(s)
Yu Z, Funayama R, Ueno K, Nariai N, Kojima K, Ono C, Kasahara Y, Kikuchi Y, Nagasaki M, Nakayama K, Tomita H.
Organizer
Society for Neuroscience 2014
Place of Presentation
Washington DC, United States
Year and Date
2014-11-10
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[Presentation] 胎生期免疫ストレスがエピゲノムを介して精神行動に及ぼす影響の特定．2014
Author(s)
兪 志前, 舟山 亮, 植野 和子, 成相 直樹, 小島 要, 小野 千晶, 笠原 好之, 菊地 淑恵, 長崎 正朗, 中山 啓子, 富田 博秋
Organizer
第37回日本神経科学大会
Place of Presentation
横浜市
Year and Date
2014-09-12
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[Presentation] アポリポプロテインE4の健常青少年海馬の体積への影響．2014
Author(s)
國時 景子, 橋本 照男, 横田 晋務, 橋爪 寛, 井上 健太郎, 竹内 光, 関口 敦, 荒井 啓行, 富田 博秋 , 川島 龍太, 瀧 靖之
Organizer
第37回日本神経科学大会
Place of Presentation
横浜市
Year and Date
2014-09-12
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