2014 Fiscal Year Annual Research Report
酸素受容・活性化に伴うリガンドシグナルの生成と制御
| Project Area | Oxygen biology: a new criterion for integrated understanding of life |
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| Project/Area Number |
26111011
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
内田 浩二 名古屋大学, 生命農学研究科, 教授 (40203533)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西田 基宏 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(岡崎共通研究施設), 岡崎統合バイオサイエンスセンター, 教授 (90342641)
居原 秀 大阪府立大学, 理学(系)研究科(研究院), 准教授 (60254447)
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| Project Period (FY) |
2014-07-10 – 2019-03-31
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| Keywords | 活性酸素種 / ケミカルバイオロジー / タンパク質修飾 / リモデリング / レドックス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1. 生体内酸化修飾分子の網羅的解析：LC-ESI-MS/MSを用いた酸化生成物・付加体の化学構造解析を行い、動脈硬化症モデル動物（アポE欠損マウス）血清において特定の付加体の蓄積を認め、その構造解析を行った結果、これまでに報告のない酸化脂質-リジン付加体であることが判明した。また、赤血球についてもLC-ESI-MS/MSを用いた同様の解析を行った結果、未知付加体の有意な生成を観察した。現在、その構造解析とともに生成機構の詳細な解析を進めている。
2. 酸素活性化を起源とするタンパク質酸化修飾による生体防御応答機構の解析：植物性小分子酸素センサーがタンパク質のカルボニル化を惹起すること、さらに共通した分子機構として、これらの酸素センサー分子の酸化型中間体生成を介したタンパク質の酸化的脱アミノ化反応を明らかにした。さらに、これらのカルボニル化タンパク質は自然抗体の優れたリガンドであることを明らかにした。
3. タンパク質酸化修飾を基軸にした修復・再生応答機構の解明：修復・再生応答の一つとして、マクロファージにおけるシクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2)誘導を指標にした血管修復・再生に関与する血清分子の探索・同定を行い、詳細な分子機構の解明を進めた。その結果、血清アルブミンにCOX-2誘導活性を見いだし、その分子機構の解析の結果、COX-2発現誘導には細胞膜コレステロールの引き抜きが関与していることを明らかにした。さらに、血清アルブミンをカラムクロマトグラフィーにより分画し、アッセイを行ったところ、血清アルブミンの酸化型に強いCOX-2誘導活性が見られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
生体内酸化修飾分子の網羅的解析では、動脈硬化症モデル動物（アポE欠損マウス）赤血球のアダクトーム解析において、構造未知の付加体を見いだしており、初年度の成果として評価できる。また、生体内外の酸素感受性小分子を起源とする自然免疫リガンドの産生を新たに見いだしたことは、生命の進化とも関連する酸素生物学における新たな発見と考えられる。血清アルブミンの持つ新たな機能性として、酸化的翻訳後修飾に伴う炎症惹起活性を見いだしており、in vitroの実験と併せて、今後の成果が期待される。
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| Strategy for Future Research Activity |
いずれの項目においても、分子メカニズムの確立が最優先事項として推進すべきである。また、in vitroのデータに基づくものが多く、ヒトレベルにおける検証や、少なくとも動物個体において確証を得ることが必要不可欠であるため、この方面のアプローチを進める計画である。
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[Journal Article] Toll-like receptors as a target of food-derived anti-Inflammatory compounds.2014
Author(s)
Shibata, T., Nakashima, F., Honda, K., Lu, Y. J., Kondo, T., Ushida, Y., Aizawa, K., Suganuma, H., Oe, S., Tanaka, H., Takahashi, T. and Uchida, K.
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Journal Title
J. Biol. Chem.
Volume: 289
Pages: 32757-32772
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Functional interaction between cyclooxygenase-2 and p53 in response to an endogenous electrophile2014
Author(s)
Kumagai, T., Usami, H., Matsukawa, N., Nakashima, F., Chikazawa, M., Shibata, T., Noguchi, N., and Uchida, K.
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Journal Title
Redox Biol.
Volume: 4
Pages: 74-86
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Inhibition of N-type Ca2+ channels ameliorates an imbalance in cardiac autonomic nerve activity and prevents lethal arrhythmias in mice with heart failure.2014
Author(s)
Yamada Y, Kinoshita H, Kuwahara K, Nakagawa Y, Kuwabara Y, Minami T, Yamada C, Shibata J, Nakao K, Cho K, Arai Y, Yasuno S, Nishikimi T, Ueshima K, Kamakura S, Nishida M, Kiyonaka S, Mori Y, Kimura T, Kangawa K, Nakao K.
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Journal Title
Cardiovasc Res.
Volume: 104
Pages: 183-193
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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