2016 Fiscal Year Annual Research Report
Src・Wnt経路による細胞競合機構とその腫瘍形成における役割
| Project Area | Cell competition: a mechanism for survival of the fittest in the multi-cellular community |
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| Project/Area Number |
26114006
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
石谷 太 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (40448428)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡田 雅人 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (10177058)
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| Project Period (FY) |
2014-07-10 – 2019-03-31
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| Keywords | 細胞競合 / Wntシグナル / Src |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Wntシグナルは、初期胚や形成途上の器官、あるいは成体の腸や肝臓等においてシグナル活性勾配を形成し、その勾配により組織を構成する細胞に位置情報を与え、その情報に沿って組織空間に複数の細胞運命を誘導する。また、これらの制御破綻は、がんの発生に深く関わる。私たちは、Wntシグナルが制御破綻したがん原細胞の挙動解析を行う過程で、ノイズキャンセリングシステムという新しいがん抑制機構を発見した。Wntシグナルは脊椎動物初期胚の前後軸に沿って活性勾配を形成するが、ゼブラフィッシュ初期胚においてWntシグナル異常細胞を人為的に誘導してシグナル勾配にノイズを与えると、これらの異常細胞が選択的に細胞死を起こして組織から除去され、勾配が正常に回復することがわかった。さらに、継続的な解析により、異常細胞と隣接正常細胞のシグナル活性の大きな差が異常細胞の細胞死誘導の引き金となることもわかった。私たちは、この「シグナル活性勾配を乱す異常細胞（ノイズ細胞）を除去して組織恒常性を支えるシステム」をノイズキャンセリングシステムと名付けた。現在、ゼブラフィッシュに加えて、哺乳類培養上皮におけるWntシグナル異常細胞と正常細胞の競合も解析している。
また、Srcによる細胞競合の分子機序を明らかにするために、２次元および３次元での細胞培養系を用いたin vitro解析、さらにiMOSシステムを用いたin vivo解析を進めている。本年度は、Src活性化細胞の排除機構に関わるシグナル系として、新たにARHGEF5-Rho経路およびc－MET-STAT3経路を見出しそれらの機能解析を行った。iMOSシステムについては、K19-creERを用いた新たな組織での解析を開始した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
実験系の構築を完成し現象の確実な捕捉にまでは到達し、さらには、ノイズキャンセリングシステムという生理的な状況下で起こる細胞競合を発見したが、その一方で、論文として報告する段階にはまだ至っていない課題があり、来年度にはそれらを完成する予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
ゼブラフィッシュ解析により、がん原細胞を取り除く二つのメカニズム「体外への排出」「ノイズキャンセリングシステム」が明らかになってきた。この発見は、生体組織でがんが生じるためには単独の遺伝子変異では不十分であることを示しており、Vogelsteinらが提唱している多段階発がん説と矛盾しない。おそらく、このがん原細胞除去機構の破綻が生体内のがん発生の最初の一歩となると推測される。このため、今後は、がん原細胞排除機構の解明、及びその破綻とがんの関係の解析を進めていく。特に、後者のノイズキャンセリングシステムは新しい生体防御の概念であるので、こちらの解析に注力する。また一方で「皮膚でのヘテロ細胞塊の形成機構」についても精力的に研究を進める。患者がん組織は不均一（異なる性質を持った細胞が集合した状態）であることがよく知られており、この不均一性が治療の大きな障壁となっている。私が魚で作り出したヘテロ細胞塊は、この不均一ながんの状態と類似している。現在、がんの不均一性が生じるメカニズムとしては「多段階発がんによる変異の蓄積」など諸説あるが、その詳細は未だ不明である。私は、魚のヘテロ細胞塊の形成機構を解明することで、がんの不均一性を生み出すメカニズムの一端を解明できると信じている。このように、魚を活用した独自のアプローチにより、がん研究の未開領域を切り開いていきたい。さらに、魚で得た知見を哺乳類でも検証し、最終的に新たなロジックを基盤としたがん治療法開発へと繋げたい。
また、哺乳類解析においても、担当者を増強させて（合計４名）、課題解決に向けてより総力的に取り組む予定である。また、in vivo解析系に新たなシステム（K19-creER）を導入することにより、解析の効率化を推進する予定である。
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Research Products
(43 results)
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[Journal Article] Hippo signaling interactions with Wnt/β-catenin and Notch signaling repress liver tumorigenesis.2017
Author(s)
Kim W, Khan SK, Gvozdenovic-Jeremic J, Kim Y, Dahlman J, Kim H, Park O, Ishitani T, Jho EH, Gao B, Yang Y.
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Journal Title
J Clin Invest.
Volume: 127
Pages: 137-152
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Polarization of M2 macrophages requires Lamtor1 that integrates cytokine and amino-acid signals2016
Author(s)
Kimura T, Nada S, Takegahara N, OkunoT, NojimaS, Kang S, Ito D, Morimoto K, Morimoto K, Hosokawa T, Hayama Y, Mitsui Y, Sakurai N, Sarashina-Kida H, Nishide M, Maeda Y, Takamatsu H, Okuzaki D, Yamada M, Okada M, Kumanogoh A.
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 7
Pages: 13130
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] P53- and mevalonate pathway-driven malignancies require Arf6 for metastasis and drug resistance2016
Author(s)
Hashimoto A, Oikawa T, Hashimoto S, Sugino H, Yoshikawa A, Otsuka Y, Handa H, Onodera Y, Nam JM, Oneyama C, Okada M, Fukuda M, Sabe H.
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Journal Title
J Cell Biol
Volume: 213
Pages: 81-95
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The Rho guanine nucleotide exchange factor ARHGEF5 promotes tumor malignancy via epithelial-mesenchymal transition2016
Author(s)
Komiya Y, Onodera Y, Kuroiwa M, Nomimura S, Kubo Y, Nam JM, Kajiwara K, Nada S, Oneyama C, Sabe H, Okada M.
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Journal Title
Oncogenesis
Volume: 5
Pages: e258
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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