2017 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Prevention of brain protein aging and dementia |
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26117005
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
長谷川 成人 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 分野長 (10251232)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北本 哲之 東北大学, 医学系研究科, 教授 (20192560)
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| Project Period (FY) |
2014-07-10 – 2019-03-31
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| Keywords | 前頭側頭葉変性症 / プログラニュリン / タウ / TDP-43 / αシヌクレイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1. プログラニュリン(PGRN)遺伝子変異を有する認知症におけるタンパク質の蓄積
家族性認知症の一種である前頭側頭葉変性症(FTLD)の原因としてPGRN遺伝子の変異が2006年に同定された。しかしその後、アルツハイマー病などのタウオパチーからも変異が報告されたことや、モデルマウスの解析でタウ蓄積も影響する可能性が示唆されたことから、PGRN変異FTLD患者脳の病理を再検討した。その結果、TDP-43に加え、リン酸化タウやリン酸化αシヌクレインの蓄積も同時に起こっていることが見出された。また、PGRN変異患者脳に蓄積するタウはアルツハイマー型認知症のものと類似していることも明らかにした。
2. PGRNのリソソームにおける新たな機能解明
近年、欠損マウスを用いた解析などから、PGRNが細胞内消化の場であるリソソームの機能を制御している可能性が指摘されていることから、PGRNがリソソームのどのような機能を制御しているかについて検討した。その結果、PGRNが低下すると、リソソームタンパク質の発現が増加すること、一部の細胞種では不溶性TDP-43が増加した。一方、PGRNを過剰発現させると、リソソームの酸性化が亢進し、活性型リソソーム酵素が減少した。さらに、ソルチリン(SORT1)やカチオン非依存性のマンノース6リン酸受容体(CI-M6PR)がPGRNをリソソームに輸送し、リソソームを酸性化していることが判明した。以上のことから、リソソームに輸送されたPGRNはリソソームの酸性化を介して、リソソームの機能及びリソソームタンパク質の産生を制御していることが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
前頭側頭葉変性症(FTLD)の原因遺伝子としてPGRN遺伝子の変異が同定されて10年以上が経過するが、PGRNの部分機能低下がどのようにTDP-43蓄積を伴う神経変性に関係するのかが不明であった。この中心的な課題について、実際の患者脳の解析、遺伝子改変マウスの解析、さらには培養細胞を用いた基礎的検討から、PGRNが蛋白質分解に重要な働きをするリソソームの機能維持（特にpH調整）に重要な役割を果たす蛋白質であることを見出した。また、その機能不全がTDP-43の蓄積を誘導すると共に他の神経疾患関連蛋白質の蓄積にも関係することを見出すことができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
αシヌクレインの病変伝播に関しては、小型霊長類であるマーモセットでも再現することに成功したことから、今後は、実際のパーキンソン病やレビー小体型認知症にみられるような症状が出現するモデルの構築に取り組む予定である。具体的には、より多量の線維を、様々な脳領域に接種することにより、様々な部位に病変を出現させ、変性を起こすことが可能と考えられる。
タウはアルツハイマー病をはじめとする多くの神経変性疾患に異常蓄積病変が認められ、その広がりと症状の密接な関係が指摘されていることから、タウ病変の伝播モデルを作製することが重要である。そこで、大腸菌に発現、精製した全長ヒトタウ、あるいは断片を線維化し、それを野生型マウスの脳に接種することでマウスの内在性タウを凝集させるモデルの構築を引き続き行う。また、実際のアルツハイマー病、皮質基底核変性症、ピック病などのタウオパチー患者剖検脳から線維化した異常型タウを抽出、濃縮し、それらを野生型マウス、あるいは遺伝子改変マウスに接種する実験を進めている。
TDP-43は414アミノ酸からなる核タンパク質であるが、大腸菌に発現させた場合、タウやαシヌクレインと違い不溶化してしまうため、精製が困難であり、試験菅内凝集モデルの構築や実験が難しい。そこで、実際の患者剖検脳から不溶性画分を調製し、それを培養細胞に導入して増幅する細胞モデルや、マウスの脳に接種する実験を行っている。その結果、細胞モデルにおいては、疾患ごとにプリオン様活性（シード活性）が異なることがわかりつつある。そこで、最も強いプリオン様活性を有する疾患脳から異常型TDP-43を濃縮し、野生型マウス脳、あるいはプログラニュリン欠損マウス脳に接種することを計画している。
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[Journal Article] Unusual tau pathology of the cerebellum in patients with amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementia complex from the Kii Peninsula, Japan.2018
Author(s)
Morimoto S, Hatsuta H, Kokubo Y, Nakano Y, Hasegawa M, Yoneda M, Hirokawa Y, Kuzuhara S, Shiraishi T, Murayama S.
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Journal Title
Brain Pathol
Volume: 28
Pages: 287-291
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Mutations in bassoon in individuals with familial and sporadic progressive supranuclear palsy-like syndrome.2018
Author(s)
Yabe I, Yaguchi H, Kato Y, Miki Y, Takahashi H, Tanikawa S, Shirai S, Takahashi I, Kimura M, Hama Y, Matsushima M, Fujioka S, Kano T, Watanabe M, Nakagawa S, Kunieda Y, Ikeda Y, Hasegawa M, Nishihara H, Ohtsuka T, Tanaka S, Tsuboi Y, Hatakeyama S, Wakabayashi K, Sasaki H.
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 8
Pages: 819
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] TDP-43 stabilises the processing intermediates of mitochondrial transcripts.2017
Author(s)
Izumikawa K, Nobe Y, Yoshikawa H, Ishikawa H, Miura Y, Nakayama H, Nonaka T, Hasegawa M, Egawa N, Inoue H, Nishikawa K, Yamano K, Simpson RJ, Taoka M, Yamauchi Y, Isobe T, Takahashi N
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 7
Pages: 7709
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Pick's disease with neuronal four-repeat tau accumulation in the basal ganglia, brain stem nuclei and cerebellum.2017
Author(s)
Ikeda C, Yokota O, Miki T, Takenoshita S, Ishizu H, Mori Y, Yamazaki K, Ozaki Y, Ueno SI, Ishihara T, Hasegawa M, Terada S, Yamada N.
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Journal Title
Neuropathology
Volume: 37
Pages: 544-559
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Neuron-specific methylome analysis reveals epigenetic regulation and tau-related dysfunction of BRCA1 in Alzheimer's disease.2017
Author(s)
Mano T, Nagata K, Nonaka T, Tarutani A, Imamura T, Hashimoto T, Bannai T, Koshi-Mano K, Tsuchida T, Ohtomo R, Takahashi-Fujigasaki J, Yamashita S, Ohyagi Y, Yamasaki R, Tsuji S, Tamaoka A, Ikeuchi T, Saido TC, Iwatsubo T, Ushijima T, Murayama S, Hasegawa M, Iwata A.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A
Volume: 114
Pages: E9645-E9654.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Desulfation of Heparan Sulfate by Sulf1 and Sulf2 Is Required for Corticospinal Tract Formation.2017
Author(s)
Okada T, Keino-Masu K, Nagamine S, Kametani F, Ohto T, Hasegawa M, van Kuppevelt T, Kunita S, Takahashi S, and Masu M,
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 7
Pages: 13847
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Pathological endogenous α-synuclein accumulation in oligodendrocyte precursor cells potentially induces inclusions in multiple system atrophy.2017
Author(s)
Kaji S, Maki T, Kinoshita H, Uemura N, Ayaki T, Kawamoto Y, Furuta T, Urushitani M, Hasegawa M, Ono Y, Kinoshita Y, Mao X, Quach TH, Dawson VL, Dawson TM, Takahashi R.
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Journal Title
Stem Cell Rep
Volume: 10
Pages: 30530-1
DOI
