Molecular bases of pathogenic proteins and mechanisms of the propagation

2018 Fiscal Year Final Research Report

• Project Area: Prevention of brain protein aging and dementia
• Project/Area Number: 26117005
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: HASEGAWA Masato 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 分野長 (10251232)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 北本 哲之 東北大学, 医学系研究科, 教授 (20192560)
• Research Collaborator: NONAKA takashi ; TARUTANI airi ; SHIMOZAWA aki ; HOSOKAWA masato ; SUZUKI genjiro ; SUZUKAKE masami ; TAKEUCHI atsuko
• Project Period (FY): 2014-07-10 – 2019-03-31
• Keywords: タウ / αシヌクレイン / TDP-43 / C9ORF72 / 神経変性 / プリオン / 伝播

Outline of Final Research Achievements

MSA-syn showed similar seeding activity to the synthetic fibrils, although DLB-syn showed a lower seeding activity (Tarutani et al, Acta Neuropathol Commun 2018). N-terminally 10- or 30-residues-truncated human α-syn fibrils induced more abundant α-syn pathologies than WT fibrils in mice, whereas other truncated fibrils induced less abundant pathologies (Terada et al, J Biol Chem 2018). Abnormal expansion of a hexanucleotide repeat in an intron of C9ORF72 induced aggregation of poly-GA protein, which may be the mechanism to induce TDP-43, but not tau or α-syn (Nonaka et al, Hum Mol Genet 2018).

Free Research Field

神経病理

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

αシヌクレインが蓄積する疾患はパーキンソン病やレビー小体型認知症、多系統萎縮症などいくつかあるが、その病態が異なる理由として、異なる異常構造のαシヌクレインが伝播することによっておこる可能性を示唆した。また、C9ORF72の遺伝子変異は欧米ではALSの原因で最も多い変異と報告されているが、その原因が変異によって生じるGA-repeat蛋白が凝集し、TDP-43が異常型に変化する足場を形成する可能性があることを示唆した。