2003 Fiscal Year Annual Research Report
糖鎖モジュール化法に基づく生理活性オリゴ糖鎖の効率的合成研究
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02J05452
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Research Institution | Nagoya University |
Principal Investigator |
佐々木 健二 名古屋大学, 工学研究科, 特別研究員(DC2)
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Keywords | 糖鎖モジュール化 / オリゴ糖鎖 / 人工糖鎖高分子 / セレクチン / シアル酸 / インフルエンザ / N-アセチルグリコサミン / 硫酸化 |
Research Abstract |
生理活性オリゴ糖鎖の簡便なミミック合成法の開発として、糖鎖モジュールに分割(segmentation)して考え、共重合によって高分子上に並べる(regeneration)といった新しい手法「糖鎖モジュール化法」を提案した。 セレクチンのリガンドとなる6-硫酸化シアリルルイスXに対して、この概念を利用して各糖鎖モジュールを側鎖に有するポリマーライブラリーを合成した。これらは特にL-セレクチンに対して強力な阻害活性(IC_<50>=3-10 μM)を示した。なかでも、6-硫酸化N-アセチルグルコサミン(6-sulfo-GlcNAc)の糖鎖高分子が、最も強い阻害活性を示し、L-セレクチンに対する鍵リガンド構造を明確にした。K.Sasaki et al.,Angew.Chem.Int.Ed.,2002 上の結果をうけて、6-sulfo-GlcNAcの構造を考察したところ、N-アセチルノイラミン酸(NeuAc)との高い構造類似性に気付き、その類似体としての可能性を予想した。GlcNAcを基本骨格とする硫酸化位置異性体として3-,4-硫酸化体を合成し、6-sulfo-Glcとともに、シアリダーゼに対する阻害活性を測定した。6-sulfo-GlcNAcのみが構造特異的に阻害活性を示すことを見いだした。 K.Sasaki et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2003 上記の6-sulfo-GlcNAcがNeuAcのアナログとなることを利用して、6-sulfo-GlcNAcを分子骨格とするインフルエンザシアリダーゼ阻害剤の開発を行った。6-sulfo-GlcNAcのアグリコンの違う各種硫酸化糖鎖をライブラリー合成し、高いシアリダーゼ阻害活性を示す化合物(1-naphthyl-6-sulfo-GlcNAc : IC_<50>=10 μM)を見出した。K.Sasaki, et al.,Bioorg.Med.Chem.,2004.
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Research Products
(3 results)
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[Publications] K.Sasaki, Y.Nishida, T.Tsurumi, H.Uzawa, H.Kondo, K.Kobayashi: "Facile Assembly of Cell Surface Oligosaccharide Mimics by Copolymerization of Carbohydrate Modules"Angewandte Chemie International Edition. 41. 4463-4467 (2002)
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[Publications] K.Sasaki, Y.Nishida, H.Uzawa, K.Kobayashi: "N-Acetyl-6-sulfo-D-glucosamine as a Promising Mimic of N-Acetyl Neuraminic Acid"Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 13. 2821-2823 (2003)
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[Publications] K.Sasaki, Y.Nishida, M.Kambara, H.Uzawa, T.Takahashi, T.Suzuki, Y.Suzuki, K.Kobayashi: "Design of N-Acetyl-6-sulfo-β-D-glucosaminide-based Inhibitors of Influenza Virus Sialidase"Bioorganic & Medicinal Chemistry. 12. 1367-1375 (2004)