オピオイドμ-1受容体にさらなるサブタイプの存在の可能性

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12672220
• Research Institution: Tohoku Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 櫻田 忍 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (30075816)
• Keywords: μopioid / μ1受容体 / endomorphin-1 / endomorphin-2 / 3-methoxynaltorexone / naloxonazine / β-funaltrexamine

Research Abstract

オピオイドμ受容体は、生化学的及び薬理学的知見から少なくとも2つ以上のsubtypeの存在が推測されているが、これらsubtypeのcloningは示されていない。これまでμ1受容体拮抗薬であるnaloxonazine及びμ1+μ2受容体拮抗薬であるβ-funaltrexamineを用いてμ受容体のsubtypeを決定する方法が用いられている。近年、μ受容体にさらなるsubtypeの存在の可能性が示された。第3のμ受容体subtypeのアゴニストとしてheroin、アンタゴニストとして3-methoxynaltrexoneが報告された。一方、1997年に牛の脳から単離されたμ受容体に対して特異的なアゴニストであるendomorphin-1及びendomorphin-2を用いて、μ受容体のいずれのsubtypeに作用するか行動薬理学的手法を用いて実験を行った。
その結果、Tyr-Pro-Phe-Phe-NH_2(endomorphin-2)及びTyr-Pro-Trp-Phe-NH_2の脊髄クモ膜下腔内投与によって引き起こされる抗侵害作用はβ-funaltrexamine(40mg/kg s.c.)の前処理により完全に拮抗された。しかし、μ1受容体拮抗薬のnaloxonazineの前処理によっては異なった作用態度が認められた。すなわち、endomorphin-2の抗侵害作用は極めて少量のnaloxonazineによって拮抗され、endomorphin-1及びDAMGOの抗侵害作用は大量のnaloxonazineによって拮抗された。
naloxonazineのID_<50>値はそれぞれ16mg/kg、48mg/kg及び60mg/kgであった。さらに興味深いことには、ノーベルμ受容体拮抗薬である3-methoxynaltrexoneの選択的拮抗用量である0.25mg/kg s.c.前処理においてendomorphin-2の抗侵害作用のみが拮抗作用を示した。
これらの結果から、endomorphin-2はμ1受容体及びノーベルμ受容体に対して選択性の高いアゴニストであることが示唆された。

Research Products

• [Publications] Takumi Sato: "Contribution of spinal μ1-opioid receptors to morphine-induced antinociception."Eur.J.Pharmacol. 369. 183-187 (1999)
• [Publications] Shinobu Sakurada: "Differential involvement of μ-opioidreceptor subtype in endomorphin-1 and 2-induced antinociception."Eur.J.Pharmacol.. 372. 25-30 (1999)
• [Publications] Shinobu Sakurada: "Selective antagonism by naloxonazine of antinociception by Tyr-D-Arg-Phe-β-Ala, novel dermorphin analogue with high affinity at μ-opioidreceptors."Eur.J.Pharmacol. 395. 107-112 (2000)
• [Publications] Shinobu Sakurada: "Differential antagonism of endomorphin-1 and endomorphin-2 spinal antinociception by naloxonazine and 3-methoxynaltrexone."Brain Research. 881. 1-8 (2000)